48 第三节 甾体激素3.pptx

第1页：七、肾上腺皮质激素

七、肾上腺皮质激素

第2页：天然肾上腺皮质激素的结构特点

天然肾上腺皮质激素的结构特点

• 孕甾烷基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧
• 17位含有羟基时为可的松类化合物
• 无羟基时为皮质酮类化合物

第3页：主要天然肾上腺皮质激素可的松脱氢皮质酮

主要天然肾上腺皮质激素可的松脱氢皮质酮

第4页：按生理作用分类

按生理作用分类

• 盐皮质激素
• 糖皮质激素

第5页：盐皮质激素

盐皮质激素

• 醛固酮及去氧皮质酮
• 主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡
• 本身的临床用途不确切
• 代谢拮抗物作为利尿剂

第6页：糖皮质激素

糖皮质激素

• 主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系
• 还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿–副作用

第7页：实验药理的活性指标

实验药理的活性指标

• 盐皮质激素活性–钠潴留（SodiumRetention）活力
• 糖皮质激素活性–肝糖元沉积作用（Liver-glycogenDeposassay）–及抗炎作用（Antiinflammatory）

第8页：天然皮质激素的活性

天然皮质激素的活性

• 相对活性化合物钠潴留抗炎肝糖元沉积1.001.001.00可的松2.550.030.54皮质酮-00.4511-去氢皮质酮1.501.251.55皮质醇
• 去氧皮质醇60000.3酵固酮

第9页：糖皮质激素的临床用途

糖皮质激素的临床用途

• 肾上腺皮质功能紊乱
• 自身免疫性疾病–如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎
• 变态反应性疾病–如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病

第10页：

第11页：肾上腺皮质功能减退

肾上腺皮质功能减退

第12页：糖皮质激素的主要副作用

糖皮质激素的主要副作用

• 钠潴留
• 引起一些并发症，产生皮质激素增多症（柯兴氏综合症）–诱发精神症状、骨质疏松等
• 临床使用时普遍比较谨慎

第13页：结构修饰

结构修饰

• 集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用
• 几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团
• 找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物

第14页：氢化可的松

氢化可的松

• Hydrocortisone

第15页：结构和化学名

结构和化学名

• 11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮
• 11β，17α，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione

第16页：结构特征

结构特征

• Progesterone的11，17及21位的三羟基取代物
• Hydrocortisone是皮质激素类药物的基本活性结构

第17页：代谢

代谢

• 进入体内后在肝脏、肌肉及红细胞中代谢–首先通过 或 还原酶的催化使4，5被还原–进一步在 或 酮基还原酶的作用下3-酮被还原成5-孕甾烷甾体，–大部分C-20侧链断裂形成C-19甾体–它经葡萄糖醛酸化或单硫酸酯化成水溶性盐后从尿及胆汁中排出

第18页：Cortisone的代谢途径

Cortisone的代谢途径

• 5， 3-酮被还原

第19页：糖皮质激素结构修饰

糖皮质激素结构修饰

• 1,C-21位的修饰
• 2,C-1位的修饰
• 3，C-6位的修饰
• 4，C-9位的修饰
• 5，C-17位的修饰在氢化可的松中介绍在醋酸地塞米松中介绍

第20页：C-21位的修饰

C-21位的修饰

• 用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化–位阻使不能形成酯C-11羟基因C-10及C-18角甲基C-17羟基因侧链造成立体位阻 易被酯化不易被酯化

第21页：C-21酯前体药物

C-21酯前体药物

• 作用时间延长以及稳定性增加
• 一系列酯类前药–长链脂肪酸酯,–多元酸单酯盐，可延长作用时间可制成水溶液供注射用
• C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性

第22页：的C-21酯衍生物取代基药物

的C-21酯衍生物取代基药物

第23页：C-1位的修饰

C-1位的修饰

• 以Hydrocortisoneacetate为先导化合物
• 在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松

第24页：结果和解释

结果和解释

• 抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变
• 解释:–认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力

第25页：

第26页：醋酸地塞米松

醋酸地塞米松

• DexamethasoneAcetate

第27页：结构和化学名

结构和化学名

• 9--氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯

第28页：发现

发现

• DexamethasoneAcetate是以HydrocortisoneAcetate为先导化合物进行结构修饰的产物
• 引入氟

第29页：结构特点

结构特点

• 在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基羟基a16-甲基21-酯化O20酮b11-羟基a9-氟D1,2双键酮

第30页：光学异构体

光学异构体

• C-16甲基
• C-16甲基倍他米松OOHOOH16OOOHOH16F9Dexamethasone30F9Betamethasone

第31页：结果

结果

• Dexamethasone Acetate是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素
• 而盐皮质激素活性副作用大为减弱

第32页：合成路线，,以氢化可的松为起始原料

合成路线，,以氢化可的松为起始原料

第33页：稳定性研究

稳定性研究

• 6，保存

第34页：A环

A环

• Δ4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化成一系列组成的化合物–包括一个B环扩环及缩环的化合物环扩环化合物34B环缩环化合物

第35页：B环

B环

• 稳定–不会因水解反应而释放出氟原子

第36页：C环

C环

• 在某些苛刻的条件下，于溶液状态时能被空气氧化–通常这种氧化要求有分子氧的参与并生成水，升高温度能加速氧化反应–自由基引发剂及紫外线能极大地加速这种氧化反应–自由基抑制剂抑制这种氧化反应

第37页：D环

D环

• D环C-17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互变异构成为羟基醛，对于有氧和无氧的转化都很敏感

第38页：C-21位

C-21位

• 氧化–在金属的催化下形成乙二醛侧链

第39页：保存

保存

• Dexamethasone固体在空气中稳定，但需避光保存–溶液在有碱催化的情况下，6-8min内有50%的酮羟基被丢失

第40页：与亚硫酸钠反应

与亚硫酸钠反应

• 可逆性地生成A环上1位取代的磺酸盐–，-不饱和酮与亚硫酸加成

第41页：

第42页：糖皮质激素结构修饰

糖皮质激素结构修饰

• 1,C-21位的修饰
• 2,C-1位的修饰
• 3，C-9位的修饰
• 4，C-16位的修饰
• 5，C-6位的修饰在氢化可的松中介绍在醋酸地塞米松中介绍

第43页：位的修饰

位的修饰

• 强效皮质激素几乎都有C-9F取代–9a-氟代氢化可的松作用强抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍
• 未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药–由于钠潴留作用增加更多（50倍）

第44页：C-16位的修饰

C-16位的修饰

• 发现在C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用–在患肾上腺癌病人的尿中发现Hydrocortisone的 羟基代谢产物–它的糖皮质激素活性依旧保留，而钠潴留的副作用明显降低

第45页：C-16位的修饰（发现C-16甲）

C-16位的修饰

• 发现C-16甲基的引入使 羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加
• 其抗炎活性比Hydrocortisone大20倍、抗风湿性大30倍

第46页：C-6位的修饰

C-6位的修饰

• 在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活
• 其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多
• 只能用于外用作为皮肤抗过敏症–醋酸肤轻松（FluocinonidAcetate）

第47页：皮质激素类药物结构与活性的关系

皮质激素类药物结构与活性的关系

第48页：的构效关系转变为-OH时才具有活性

的构效关系转变为-OH时才具有活性

第49页：

第50页：谢谢！

谢谢！

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。