第1页：新药开发的基本途径与方法
新药开发的基本途径与方法
第2页：新药的定义
新药的定义
- 在药物化学中，第一次用作药物的新的化学实体–NewChemicalEntity，NCE
- 新的药用化合物
- 制成各种制剂供临床上使用
第3页：New Chemical
New Chemical
- Anewchemicalentity isacompoundnotpreviouslydescribedintheliterature
第4页：新药研究的现状
新药研究的现状
- 现使用的有近4000个化学药物
- 每年以20-30个的速率增加
- 新药问世的速度减缓–随着药物数量的增加–对治疗要求的提高
第5页：新药设计的研究方法
新药设计的研究方法
- 先导化合物的发现（LeadGeneration）–为寻求新的先导化合物（LeadCompound）–类型衍化
- 先导化合物优化（LeadOptimization）–寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列设计
第6页：Leadgeneration6Lead
Leadgeneration6Lead
- Leadgenerationisthetermappliedtostrategiesdevelopedtoidentifycompoundswhichpossessadesiredbutnon-optimizedbiologicalactivity.
第7页：Leadoptimization7Le
Leadoptimization7Le
- Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.
第8页：相互关系
相互关系
- 先导化合物的发现–为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
- 先导化合物优化–先导化合物的深入和发展
- 两者相辅相成
第9页：一、先导化合物的发现
一、先导化合物的发现
- 1、从天然资源
- 2、以现有的药物
- 3、用活性内源性物质
- 4、利用组合化学和高通量筛选
第10页：、从天然资源得到先导
、从天然资源得到先导
第11页：植物成份作先导
植物成份作先导
- 从中药青蒿中分离抗疟有效成分
- 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物–对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用
第12页：结构优化
结构优化
- 蒿甲醚（Artemether）
- 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低蒿甲醚Artemether青蒿素琥珀酸酯ArtesunatR=-CH3R=-OCOCH2CH2COOHOOOOHHOR
第13页：微生物资源
微生物资源
- 可得新药和供研究用的先导化合物
- 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素
- 得到抗感染药物以外的新药
第14页：抗感染药物
抗感染药物
- 用对内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同内酰胺酶作区别实验
- 得强力抑制内酰胺酶活性的药物硫霉素克拉维酸ClavulanicAcid
第15页：增强机体的免疫功能的药物
增强机体的免疫功能的药物
- 近年从链霉菌发酵液中，分离得到L-（4-甲酰基-3-羟苯基）甘氨酸和苯丁亮氨酸–分别抑制细胞膜上的碱性磷酸酶和氨肽酶N–能增强机体的免疫功能，增加T细胞和NK细胞的数目和水平
第16页：增强机体的免疫功能的（苯丁亮氨酸已上）
增强机体的免疫功能的药物
- 苯丁亮氨酸已上市–用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗
- 苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个新领域
第17页：、以现有的药物作为先导物
、以现有的药物作为先导物
- （1）、用药物的副作用开发新药
- （2）、通过药物代谢研究得到先导物
- （3）、以现有突破性药物作先导
第18页：（1）、用药物的副作用开发新药
（1）、用药物的副作用开发新药
- 药物对机体有多种药理作用–用于治疗的称治疗作用–其他的作用通常称为毒副作用细胞外液治疗作用副作用治疗活性型药物转运型药物无治疗活性产物刺激刺激效应关系刺激效应关系副作用部位疗效作用部位蛋白质结合刺激
第19页：（1）、用药物（药物的毒副作用）
（1）、用药物的副作用开发新药
- 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用–可从已知药物的毒副作用出发找到新药–或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
第20页：从磺胺的副作用得到新药氯噻嗪氢氯噻嗪
从磺胺的副作用得到新药氯噻嗪氢氯噻嗪
第21页：（2）、药物代谢研究得到先导物
（2）、药物代谢研究得到先导物
- 体内代谢–可能被活化–也可能被失活–甚至转化成有毒的化合物转运型治疗活性型药物治疗活性型药物无治疗活性产物细胞外液蛋白质结合治疗活性型药物转运型药物无治疗活性产物代谢活化代谢降解
第22页：（2）、药物代谢（药物研究的先导）
（2）、药物代谢研究得到先导物
- 药物研究的先导物–选择其活化形式–避免代谢失活或毒化的结构
- 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大–甚至直接得到比原来药物更好的药物
第23页：活性代谢物作药物
活性代谢物作药物
- 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林–抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快丙米嗪去甲丙米嗪 阿米替林去甲阿米替林R=-H
第24页：（3）以突破性药物作先导
（3）以突破性药物作先导
- 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物–不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功
- 原型药物（PrototypeDrug）
- 随之出现了大量的“Me-too”药物
第25页：“Me-too”药物
“Me-too”药物
- 特指具有自己知识产权的药物–其药效和同类的突破性的药物相当
- 以现有的药物为先导物进行研究–避开“专利”药物的产权保护的新药研究
第26页：Me
Me
- Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyalreadyknownverydrugs,similartowithonlyminorpharmacologicaldifferences.
第27页：“Me-too”药物
“Me-too”药物
- 知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展
- “Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义
第28页：“Me-too”研究要点
“Me-too”研究要点
- 找到不受专利保护的相似的化学结构–有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物兰索拉唑奥美拉唑
第29页：、用活性内源性物质作先导化合物
、用活性内源性物质作先导化合物
- 人体被化学信使所控制–（生理介质或神经递质）
- 体内存在一个非常复杂的信息交换系统
- 每一个信使都具各特殊的功能
- 在其作用的特定部位被识别
第30页：疾病与治疗
疾病与治疗
- 患病时机体失去了平衡
- 而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡
第31页：合理药物设计
合理药物设计
- （RationalDrugDesign）
- 根据对生理病理的了解来研究新药
- 针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物
- 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物
- 西咪替丁
第32页：、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
第33页：组合化学
组合化学
- 在1980s初，新药研究的思路
- 组合化学（CombinationalChemistry）–对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选
第34页：组合化学的化合物库
组合化学的化合物库
- 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合–如氨基酸、核苷酸、单糖等
- 得到大量具有结构多样性的特征分子
- 被称“非合理药物设计”–（IrrationalDrugDesign）–其研究策略完全不同于合理药物设计。
第35页：混分法的合成
混分法的合成
第36页：化合物库的筛选
化合物库的筛选
第37页：高通量筛选
高通量筛选
- 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定
- 做药物作用的靶标
- 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型–灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选
- 自动化操作系统
- 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选
- 组合化学能否实施的一个关键
第38页：组合化学+高通量筛选
组合化学+高通量筛选
- 构建大量不同结构的化合物库–不进行混合物的分离
- 通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物–再确定活性化合物的结构
- 对无活性的化合物不做分离、结构确证
- 节约大量的人力物力
第39页：
第40页：二、先导化合物的优化方法
二、先导化合物的优化方法
- 采用生物电子等排体进行替换
- 前药设计
- 软药设计
- 定量构效关系研究
第41页：、采用生物电子等排体进行替换
、采用生物电子等排体进行替换
- 电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
- “生物电子等排体”–具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团–有时这也被称作非经典的电子等排体
第42页：经典的电子等排体
经典的电子等排体
- （1）、一价电子等排体–卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
- （2）、二价电子等排体–R-O-R’、R-NH-R’、’、R-Si-R’
- （3）、三价电子等排体–-N=、-CH=
- （4）、四价电子等排体–=C=、=N=、=P=
第43页：非经典的电子等排体
非经典的电子等排体
- （1）、可替代性基团–-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2
- （2）、环与非环结构的替代–多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代–保留了多巴胺激动活性
第44页：雷尼替丁和法莫替丁
雷尼替丁和法莫替丁
- 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁
- 它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强
第45页：成功的例子
成功的例子
- 在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多。
- 局部麻醉药
- 巴比妥类药物
- 抗代谢类抗肿瘤药物
- 精神病治疗药物
第46页：一般方法
一般方法
- 利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物
- 对得到的化合物进行药理筛选
- 得到比先导化合物更优的化合物或药物
第47页：、前药设计
、前药设计
- 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时
- 称原来的药物为母体药物（ParentDrug）
- 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）
第48页：前药研究的目的
前药研究的目的
- 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。
- 增加药物的代谢稳定性
- 提高作用选择性
- 消除药物的副作用或毒性以及不适气味
- 适应剂型的需要
第49页：增加药物的体内代谢稳定性
增加药物的体内代谢稳定性
- 羧苄青霉素–对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
- 侧链上的羧基酯化为茚满酯–对酸稳定，可供口服，改善吸收羧苄青霉素 茚满酯
第50页：雌二醇成酯
雌二醇成酯
- 雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂
- 与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂–可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效–作用时间可持续数周雌二醇R=R'=H雌二醇二丙酸酯雌二醇庚酸酯雌二醇戊酸酯雌二醇苯甲酸酯
第51页：提高药物作用的选择性及疗效
提高药物作用的选择性及疗效
- 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用
- 则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位
- 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。
第52页：氮芥成环磷酰胺
氮芥成环磷酰胺
- 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性
- 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异氮芥52NH环磷酰胺
第53页：肠道用药
肠道用药
- 泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用
- 乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用
第54页：消除苦味的前药
消除苦味的前药
- 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故
- 克服苦味的方法–制剂上的糖衣法，胶囊–制成具有生物可逆性的结构衍生物
- 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉
第55页：无味奎宁
无味奎宁
- 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁
- 适合于小儿应用奎宁碳酸乙酯
第56页：增加水溶性的前药
增加水溶性的前药
- 在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药
- 倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂
- 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。
第57页：、软药设计
、软药设计
- “硬药”–在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生
- “软药”–容易代谢失活的药物–使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外
- 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用
第58页：阿曲库铵
阿曲库铵
- 在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除
- 链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解
- 避免肌肉松弛药的蓄积中毒
第59页：、定量构效关系研究
、定量构效关系研究
- 一般的构效关系的研究–根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势
- 定量构效关系–用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化
- QuantitativeStructure-ActivityRelationships
第60页：定量构效关系的建立
定量构效关系的建立
- 在二十世纪六十年代
- Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法–Hammett在三十年代提出，取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则–用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系
第61页：定量构效关系使用的参数
定量构效关系使用的参数
- 试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系–1）生物活性参数–2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数
第62页：生物活性参数
生物活性参数
- 由生物效应及相应的剂量两者来表示
- 定性和定量两种生物活性数据
- 有无活性的定性数据，在定量构效关系中使用极少–ED50,TD50,TD50/ED50,LD50–+++,++,+,-抗过敏试验，兔Arthus反应法
第63页：化学结构参数
化学结构参数
- 定量表示化合物的结构特征–电性参数–立体参数–疏水参数（脂水分配参数）–结构参数y=f
第64页：参数的获得
参数的获得
- 需用化合物测定
- 可根据已有数据进行计算–可推算未合成的化合物的数据–进行活性预测
第65页：电性参数
电性参数
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第66页：疏水性参数
疏水性参数
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第67页：立体参数
立体参数
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第68页：Verloop多维立体参数
Verloop多维立体参数
- L、B1~B4–可从原子的Van Der Waals半径及键长键角计算
第69页：Hansch方程的导出
Hansch方程的导出
- 根据药物作用的大小的两个决定因素–1、到达受体表面药物的浓度
- 到达受体表面药物的浓度由脂水分配系数logP决定–2、药物与受体的亲和力及药物的内在活性
- Hansch导出
第70页：Hansch方程的推导
Hansch方程的推导
- 药物产生活性的强弱取决于受体表面药物浓度，药物与受体的内在活性–BA生物活性–A几率–Kx限速的平衡常数
第71页：Hansch方程的推（几率符合正态分）
Hansch方程的推导
- 几率符合正态分布，影响随机运行的因素为logPb-(lgP-lgP)2A=f =aexp0x71b-(lgP-lgP)2=aexpCKd dt
第72页：Hansch方程–为logP的抛物线方程
Hansch方程–为logP的抛物线方程
第73页：抛物线方程
抛物线方程
- 表明药物有最适的logP（即logPo）或（即o）–在logPo（或o）时，药物具有最大的生物活性
- 、Es或其他电性参数、立体参数，来表示药物与受体间相互作用的情况
第74页：定量构效关系方法
定量构效关系方法
第75页：简介
简介
- 近三十年来，发表的定量关系式已逾千个
- 在预测等方面均取得了一定的成绩–同源物的生物活性–药物选择性–药物代谢动力学的研究–及了解药物作用机制y=f
第76页：西咪替丁链端脒基上的取代基研究
西咪替丁链端脒基上的取代基研究
第77页：药物的发现
药物的发现
- 1962年发现萘啶酸具有制菌作用
- 古贺等人利用喹啉酮酸为母体–考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影响Nalidixicacid7OOOHR6NR8R
第78页：位取代基
位取代基
- 考查、σm、σp、F、R、Es、MR等参数1––发现Es与生物活性有显著的相关
第79页：位取代基
位取代基
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第80页：6，7，8位单取代化合物1––
6，7，8位单取代化合物1––
- 7，8位单取代化合物1––（3）式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1。–（3）式指出的最适条件为–即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。
第81页：对7-位取代基进行考查1π-0.68π
对7-位取代基进行考查1π-0.68π
- 当取代基中有结构时I=
- 式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利–最适的值为-1.38。哌嗪基的值为-1.74–8-位甲基为最适合的取代基，但从合成的角度来考虑，以没有取代基较易合成
第82页：对1-位考查
对1-位考查
第83页：研究结果
研究结果
- 合成在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙基，7-位为哌嗪取代，6-位为氟取代的AM
- 其lg（1/MIC）预计值为6.38，实测值为6.63。
- 表明方程有较好的预见性
第84页：已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算
已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算
- 已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构
- 把抑制剂或底物与酶的活性部位结合
- 以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合
第85页：计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计
- 定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物–它极大地推动了新药设计的发展
- 随着计算机与生物科学的长足进步
- 计算机辅助药物设计应运而生–新药设计进入全新的阶段
第86页：Hansch’
Hansch’
- “Thetwomajorforcesindrugresearchareorganicchemistryandpharmacology.Itistheinteractionofthesetwoeffortsthatproducesthefalloutof‘screening’.
第87页：Hansch’s Philosophy(
Hansch’s Philosophy(
- Thegreatestpossibilitiesforinnovativedrugdiscoverydependonaninnovationinthetestsystemsdevelopedbythebiochemistsandpharmacologists:QSARcaninfluencethedirectionoforganicchemistwhichproducestheindispensablenewcompounds.”
第88页：
第89页：主要学习内容
主要学习内容
- 一、先导化合物的发现–1、天然资源–2、现有的药物–3、活性内源性物质–4、组合化学和高通量筛选
- 二、先导化合物的优化方法–生物电子等排体–前药–软药–定量构效关系
第90页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
