第1页：镇痛药
镇痛药
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第2页：疼痛
疼痛
- 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映
- 保护性警觉机能
- 许多疾病的常见症状
第3页：疼痛（剧烈疼痛使病人）
疼痛
- 剧烈疼痛使病人感觉痛苦
- 引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命
第4页：镇痛药
镇痛药
- 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物–不影响意识–不干扰神经冲动的传导–不影响触觉及听觉等
第5页：麻醉性镇痛药
麻醉性镇痛药
- （NarcoticAnalgesics)
- “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”
- 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物–毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
第6页：珍爱生命，远离毒品
珍爱生命，远离毒品
- 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉
- 用药后极短时间，可产生“毒瘾”
- 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡
第7页：作用分类
作用分类
- 阿片受体激动剂
- 阿片受体部分激动剂（混合型激动拮抗剂）
- 阿片受体拮抗剂
第8页：来源分类
来源分类
第9页：合成镇痛药分类
合成镇痛药分类
第10页：主要学习内容
主要学习内容
第11页：
第12页：吗啡.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠
吗啡.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠
第13页：结构和命名
结构和命名
- 17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物
第14页：结构特点
结构特点
- 部分氢化菲核(phenanthrene)
- 五个环组成的刚性分子
- 整个分子呈T型
第15页：光学活性
光学活性
- 天然存在的Morphine为左旋体–五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、*15*OHN*91*4*
第16页：几何异构
几何异构
- 乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式
- 乙胺链与C-4，5的氧桥反式****9H13乙胺链
第17页：环的并合
环的并合
- B/C环呈顺式
- C/D环呈反式
- C/E环呈顺式十氢萘**OH*AB**
第18页：来源
来源
- 罂粟科（papaveraccae）罂粟–未成熟果的浆汁
- 阿片中至少含有25种生物碱–Morphine含量最高，是主要镇痛成分虞美人
第19页：
第20页：阿片成分
阿片成分
- 吗啡10%%0.
- 可待因%0.
- 蒂巴因%1.
- 罂粟碱%6.
- 那可丁
第21页：发展--Timeline
发展--Timeline
第22页：工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过
工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过
第23页：理化性质
理化性质
- 1，酸碱性
- 2，还原性
- 3，脱水及分子重排
- 4，鉴别反应
第24页：酸碱性
酸碱性
第25页：碱性
碱性
- 叔氮原子呈碱性，–能与酸生成稳定的盐
- 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等–临床上常用盐酸盐
第26页：酸性
酸性
- 3位酚羟基显弱酸性––可与NaOH及溶液成盐溶解–不与成盐溶解
第27页：还原性
还原性
- 含酚及氮杂环–Morphine及其盐类易被氧化–吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色
第28页：还原产物双吗啡
还原产物双吗啡
第29页：还原机理
还原机理
- 自由基反应
- 空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应
- 与溶液pH值有关
第30页：脱水及分子重排
脱水及分子重排
- 生成阿朴吗啡–对呕吐中枢有显著兴奋作用–临床上用作催吐剂阿朴吗啡
第31页：阿朴吗啡的性质
阿朴吗啡的性质
- 具邻苯二酚结构
- 易被氧化–可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色阿朴吗啡红色
第32页：吗啡的鉴别反应
吗啡的鉴别反应
- a,铁氰化钾+三氯化铁作用
- b,中性三氯化铁试液
- c,甲醛硫酸试液
- d,钼酸铵硫酸溶液
- e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水
- f,亚硝酸反应
第33页：鉴别反应
鉴别反应
- a,铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾
- 再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色–可待因无此反应
第34页：鉴别反应（B,中性三氯化）
鉴别反应
第35页：鉴别反应–C,与甲醛硫酸试液
鉴别反应–C,与甲醛硫酸试液
- 呈蓝紫色–D,与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）
- 显紫色，继变蓝色，最后变为棕色
第36页：吸收与代谢
吸收与代谢
- 口服易自胃肠道吸收
- 肝脏首过效应显著，生物利用度低–故常皮下和肌肉注射
- 60~70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
第37页：代谢
代谢
- 1%脱甲基为去甲基吗啡–去甲基吗啡活性低、毒性大
- 20%为游离型主要经肾脏排出
第38页：作用
作用
第39页：镇痛药的构象喷他佐辛吗啡哌替啶NO美沙酮
镇痛药的构象喷他佐辛吗啡哌替啶NO美沙酮
第40页：Morphine类似物的结构特征
Morphine类似物的结构特征
- 平坦的芳环
- 碱性中心–碱性中心和平坦结构在同一平面上
- 有哌啶类的空间结构–烃基突出于平面的前方。+NHOO
第41页：三点结合的受体图象
三点结合的受体图象
- 平坦
- 阴离
- 方向与哌啶性中心一平面上于哌啶烃基方的结构
- 平坦的芳环子部位
- 碱性中心，碱和平坦结构在同合适的空穴
- 有哌啶或类似环相适应的空间结构。而突出于平面的前
第42页：Tomostofthemodernpha
Tomostofthemodernpha
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第43页：作用机制
作用机制
- 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关
- 阿片受体分为，、和σ四种
- 不同受体兴奋产生各自的生物效应
第44页：Morphine的机制
Morphine的机制
- Morphine是，、三种受体的激动剂
- 作用强度–>>
第45页：阿片受体的兴奋效应45++++++减少缩
阿片受体的兴奋效应45++++++减少缩
- ++++++减少缩小++脊髓水平
- +---+脊髓水平
- 致幻散大
- 呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型
第46页：
第47页：内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物
内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物
第48页：脑啡肽
脑啡肽
- 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）–亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）–甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOHTyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸
第49页：脑啡肽（在脑内分布与阿）
脑啡肽
- 在脑内分布与阿片受体分布相似
- 与阿片受体结合后产生Morphine样作用HTyrGlyGlyPheLeuOHHTyrGlyGlyPheMetOHTyr=酪氨酸,Gly=甘氨酸,Phe=苯丙氨酸,Met=蛋氨酸,Leu=亮氨酸
第50页：内啡肽
内啡肽
- 拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用
- 随后又在垂体中分离出内啡肽（-endorphin）和强啡肽A（DynorphinA）
- 现已发现与Morphine作用相似的肽类 多种
第51页：结构分析
结构分析
- 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构吗啡甲硫氨酸脑啡肽
第52页：结构改造
结构改造
- 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加
第53页：结构改造药物海洛因可待因氢可酮
结构改造药物海洛因可待因氢可酮
第54页：结构改造药物二氢埃托啡丁丙诺啡
结构改造药物二氢埃托啡丁丙诺啡
第55页：可待因
可待因
- 17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物
第56页：作用
作用
- 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%
- 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药
- 临床上最有效的镇咳药之一
- 有轻度成瘾性
第57页：盐酸纳洛酮
盐酸纳洛酮
- NaloxoneHydrochlorideHO.HCl
第58页：合成蒂巴因为原料，经氧化、氢化及酰化
合成蒂巴因为原料，经氧化、氢化及酰化
第59页：作用
作用
- 阿片受体纯拮抗剂–拮抗作用的强度依次为>>受体
- 用作为麻醉药过量的解毒剂
- Morphine受体研究的重要工具药物
第60页：体内代谢
体内代谢
- N-去烷基，还原
- 形成葡萄糖醛酸结合物N脱烷基化还原葡萄糖醛酸结合物
第61页：同类阿片受体拮抗剂
同类阿片受体拮抗剂
- 将Naloxaone氮上烯丙基以其它基团取代
- 及将其6-位羰基以其它电子等排体置换纳曲酮纳洛腙纳美芬
第62页：
第63页：盐酸哌替啶
盐酸哌替啶
- PethidineHydrochloride
- 杜冷丁（Dolantin）
第64页：结构和命名
结构和命名
- 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
- Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride.HCl4NOO
第65页：结构特点
结构特点
第66页：合成OH,~108.CH2O,~156.
合成OH,~108.CH2O,~156.
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第67页：理化性质
理化性质
- 常温下在空气中稳定
- 容易吸潮，应密闭保存–制成的片剂吸潮后易变黄.
第68页：理化性质（酸碱性水溶液的）
理化性质
- 酸碱性水溶液的~5.
- 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱–油状物–干燥后成黄色或淡黄色固体，~31℃.
第69页：理化性质
理化性质
- 水解性（酯）–在酸催化下容易水解–在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏.
第70页：肝脏代谢
肝脏代谢
- 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸
- 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄葡萄糖醛酸结合物 排出体外
第71页：临床作用
临床作用
- 阿片受体激动剂
- 用于各种剧烈疼痛的止痛
- 镇痛活性为Morphine的1/10–但成瘾性亦弱，不良反应少.
第72页：哌替啶作用特点
哌替啶作用特点
- 起效快，作用时间短
- 常用于分娩疼痛–对新生儿呼吸抑制作用影响较小
- 还具有解痉作用
- 口服效果较Morphine好.
第73页：同类药物
同类药物
- 氮原子上基团改变
- 酯基的改变
- 环上取代基的引入等阿尼利定芬太尼安那度尔
第74页：盐酸美沙酮
盐酸美沙酮
- Methadonehydrochloride
- 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮NO.HCl
第75页：旋光性
旋光性
- 一个手性碳
- 镇痛活性：左旋体（[]-145°）>右旋体
- 用外消旋体*
第76页：结构特点
结构特点
- 开链化合物
- 具与Morphine的哌啶环 相似构象–羰基碳带部分正电荷–与氮上独电子对有亲核性
第77页：作用
作用
- 为阿片受体激动剂–镇痛效果比Morphine、哌替啶强–左旋体镇痛作用20倍于右旋体
- 适用于各种剧烈疼痛
- 显著镇咳作用*
第78页：作用特点
作用特点
- 毒性较大–有效剂量与中毒剂量接近，安全度小
- 成瘾性较小–主要用于海洛因成瘾的戒除治疗–（脱瘾疗法）
第79页：同类药物(开链)盐酸右丙氧芬.酒石酸右吗
同类药物(开链)盐酸右丙氧芬.酒石酸右吗
第80页：
第81页：喷他佐辛
喷他佐辛
第82页：母环
母环
第83页：苯吗喃类
苯吗喃类
- 苯吗喃类三环（ABD）化合物
- 非成瘾性阿片类合成镇痛药
第84页：光学活性
光学活性
- 三个手性碳，具旋光性
- 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍
- 环上6，11位甲基呈顺式构型
- 用消旋体**112*HN
第85页：作用
作用
- 阿片受体部分激动剂
- 作用型受体
- 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用
- 用于镇痛–效力为Morphine三分之一–为Pethidine的三倍
- 副作用小，成瘾性小
第86页：结构改造
结构改造
第87页：其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新
其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新
第88页：
第89页：镇痛药研究方向
镇痛药研究方向
- 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药
- 阿片受体和受体亚型的发现
- 新的靶点
第90页：寻找专属性的κ受体激动
寻找专属性的κ受体激动
- 目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用
- 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药
第91页：提高对受体亚型的选择性
提高对受体亚型的选择性
- 发现受体具有可能微小差别的二种亚型 和
- 1受体为纯镇痛受体
- 2受体与一些副作用有关–如呼吸抑制作用等
- 寻找专属性的 受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药
第92页：新镇痛靶点的研究
新镇痛靶点的研究
- 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点
- 可望新型无成瘾性的镇痛药
- 减少阿片类的用量和副反应
第93页：
第94页：主要学习内容
主要学习内容
- 1，重点药物–吗啡，哌替啶
- 2，吗啡受体和内啡呔
- 3，成瘾性和研究方向
第95页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
