第1页：第二节抗代谢药物
第二节抗代谢药物
第2页：抗代谢药物的定义
抗代谢药物的定义
- 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径
- 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径
- 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物
第3页：抗代谢药物vs烷化剂
抗代谢药物vs烷化剂
- 抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡
- 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物
第4页：抗代谢药物简介
抗代谢药物简介
- 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右
- 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径
- 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别–抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性
第5页：临床应用
临床应用
- 抗瘤谱较窄–相对于烷化剂
- 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效
- 作用点各异，交叉耐药性相对较少
第6页：抗代谢物的结构特点
抗代谢物的结构特点
- 结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理
- 以F或代替H，S或代替O、NH2或SH代替OH等
- 嘧啶拮抗物
- 嘌呤拮抗物
- 叶酸拮抗物
第7页：
第8页：氟尿嘧啶
氟尿嘧啶
第9页：结构和化学名
结构和化学名
- 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
- （5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）
第10页：添加氢
添加氢
- 5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione
- 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）–由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面
第11页：结构特点
结构特点
- 尿嘧啶衍生物–尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快
- 由电子等排概念–以卤原子代替氢原子–以5-FU抗肿瘤作用最好
第12页：合成
合成
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第13页：稳定性
稳定性
- 在空气及水溶液中都非常稳定
- 亚硫酸钠水溶液中较不稳定氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶5-Fluoro-5,6-dihydro-6-sulfouracil6-磺酸基尿嘧6-Sulfourac2-氟-3-脲丙烯酸2-Fluoro-3-ureidoacrylicacidF氟丙醛酸Fluoromalonalehydicacid
第14页：作用机理
作用机理
- 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂–氟化物的体积与原化合物几乎相等–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解–分子水平代替正常代谢物
第15页：++辅酶
++辅酶
- 5，10次甲基四氢叶酸:氟尿嘧啶脱氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
第16页：抗瘤谱
抗瘤谱
- 显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
- 有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等
- 治疗实体肿瘤的首选药物
第17页：不良反应
不良反应
第18页：Fluorouracil的前药
Fluorouracil的前药
- 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低替加氟双呋氟尿嘧啶
第19页：
第20页：巯嘌呤
巯嘌呤
第21页：结构和化学名
结构和化学名
- 6-嘌呤巯醇一水合物
- Purine-6-thiolmonohydrate.H2O
第22页：嘌呤类抗代谢物
嘌呤类抗代谢物
- 腺嘌呤和鸟嘌呤–是DNA和RNA的重要组分
- 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体
- 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物
第23页：合成,~
合成,~
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第24页：作用机理
作用机理
- 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸
- 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸
- 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成
第25页：
第26页：应用
应用
- 用于各种急性白血病的治疗
- 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效
第27页：溶癌呤
溶癌呤
- SulfomercapineSodium
- 增加6-MP药物的水溶性，和选择性–因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高
- 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低
第28页：巯鸟嘌呤
巯鸟嘌呤
第29页：
第30页：甲氨蝶呤
甲氨蝶呤
第31页：结构和化学名
结构和化学名
- L-（+）-N-[对-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸叶酸
第32页：稳定性
稳定性
- 强酸性溶液中不稳定–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性
第33页：叶酸
叶酸
- 核酸生物合成的代谢物
- 红细胞发育生长的重要因子
- 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
第34页：作用机理图亲和力强1000倍
作用机理图亲和力强1000倍
第35页：叶酸的拮抗剂
叶酸的拮抗剂
- 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成
- 对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长
第36页：叶酸的拮抗剂（MTX结构）
叶酸的拮抗剂
- MTX结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式
- 较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用
第37页：甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合
甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合
第38页：抗癌谱
抗癌谱
- 治疗–急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎
- 有效–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌
第39页：中毒解救亚叶酸钙
中毒解救亚叶酸钙
- Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救
- 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸–与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性2+
第40页：
第41页：小结
小结
- 重点药物–氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤
- 抗代谢药物的作用机制
- 抗代谢药物的结构特征
第42页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
