第1页：第二节抗结核药物
第二节抗结核药物
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第3页：
第4页：分类来源
分类来源
- 合成抗结核药–异烟肼–对氨基水杨酸–乙胺丁醇
- 抗结核抗生素
第5页：抗结核抗生素
抗结核抗生素
- 氨基糖苷类–链霉素、卡那霉素
- 利福霉素
- 环丝氨酸
- 紫霉素
- 卷曲（卷须）霉素
第6页：硫酸链霉素简介
硫酸链霉素简介
- 抗结核病的常用药物
- 与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白质合成受到抑制
- 临床上用于–治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好疗效
- 结构，性质等详见抗生素
第7页：主要学习内容
主要学习内容
第8页：
第9页：异烟肼
异烟肼
第10页：结构和化学名
结构和化学名
- 4-吡啶甲酰肼
- （4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）
第11页：发现
发现
- 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸
- 从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸对结核杆菌有选择性抑制作用
第12页：发现异烟醛缩氨硫脲
发现异烟醛缩氨硫脲
- 合成具有-＝S基团的化合物–得到具有抗结核活性的药物氨硫脲
- 将氮原子从苯核外移到苯核上–得到异烟醛缩氨硫脲
第13页：发现
发现
- 中间体Isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用
- Isoniazid成为抗结核的首选药物
第14页：发明家“在发展化学治疗方面
发明家“在发展化学治疗方面
第15页：Isoniazid的合成
Isoniazid的合成
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第16页：理化性质
理化性质
- 1，与金属离子络合
- 2，稳定性
- 3，碱性液中分解
- 4，还原性,42,3O
第17页：与金属离子络合
与金属离子络合
- 与铜离子–酸性条件成一分子螯合物，呈红色–时，成两分子螯合物
第18页：稳定性
稳定性
- 微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色–配制时，应避免与金属器皿接触
- 本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼–毒性增大，变质后不可药用
第19页：碱性液中分解
碱性液中分解
第20页：还原性
还原性
- 弱氧化剂氧化生成异烟酸，放出氮气–如在酸性条件下用溴、碘、溴酸钾等–与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银
第21页：作用
作用
- 对复制的病原微生物用
- 对非复制的病原微生物只有抑制作用
- 使用Isoniazid，结核杆菌失去耐酸性
第22页：作用机理之一
作用机理之一
- 不十分清楚
- Isoniazid被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物–异烟酸代替烟酸被结合到NAD＋中，受到欺骗的NAD＋则不能催化正常的氧化还原反应
第23页：作用机理又一
作用机理又一
- 通过阻断去饱和酶的作用，使细菌的耐酸性丧失–Isoniazid抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和C26不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成
- 说明了Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性
第24页：Isoniazid的作用机制+
Isoniazid的作用机制+
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第25页：构效关系研究被取代则失去活性
构效关系研究被取代则失去活性
第26页：Isoniazid腙类衍生物异烟腙葡烟腙
Isoniazid腙类衍生物异烟腙葡烟腙
第27页：吸收
吸收
- 口服迅速被吸收
- 应空腹使用–食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收
- 例如氢氧化铝凝胶
- 包括病灶在内的各种组织均能很好吸收
第28页：Isoniazid的代谢途经乙酰异烟肼
Isoniazid的代谢途经乙酰异烟肼
第29页：代谢-N-乙酰化
代谢-N-乙酰化
- 大部分代谢为失活物质
- 主要代谢物为N-乙酰异烟肼，由尿排除–N-乙酰异烟肼的活性仅1％–乙酰化作用受到乙酰化酶控制
- 乙酰化速度的差异–对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量
- 注意人种差异
第30页：代谢水解、结合
代谢水解、结合
- Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼
- Isoniazid与甘氨酸结合–在尿中可以检出20-40％的Isoniazid甘氨酸结合体。
- 异烟酸可能是乙酰异烟肼水解的产物
第31页：代谢与肝毒性
代谢与肝毒性
- 水解产物乙酰肼，被N-乙酰化转移酶酰化成二乙酰肼
- 乙酰肼具肝毒性–乙酰肼被认为是微粒体的底物
- 可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白形成
第32页：Isoniazid结构类似的抗结核药
Isoniazid结构类似的抗结核药
第33页：
第34页：利福平
利福平
第35页：结构和化学名
结构和化学名
- 3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素
第36页：结构特点
结构特点
- 27个碳原子的大环内酰胺
- 环中含一个萘核
- 一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环
第37页：结构剖析共轭双键醛环合时成烯醇醚四个甲基
结构剖析共轭双键醛环合时成烯醇醚四个甲基
第38页：性状
性状
- 鲜或暗红色结晶性粉末
- 两种晶型–1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高
第39页：来源
来源
- 由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsA、B、C、D、E等物质
- 碱性，性质不稳定
- B分离得到纯品–抗菌作用很弱
第40页：结构改造利福霉素SV
结构改造利福霉素SV
- 经氧化、水解、还原得利福霉素SV（RifamycinsSV）
- SV已用于临床–对革兰氏阴性菌和结核杆菌的作用较RifamycinsB强–但口服吸收较差–对G-的作用弱
第41页：半合成
半合成
- SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙
- 半合成抗生素–抗结核活性比Rifamycins高32倍–细菌的耐药性出现较快
第42页：利福平衍生物
利福平衍生物
- 利福定（Rifandin）和利福喷丁（Rifapentine）
第43页：理化性质
理化性质
第44页：还原性
还原性
第45页：酸性分解
酸性分解
- 醛缩氨基哌嗪–在强酸中易分解
- 酸度应在pH4~6.5范围内
第46页：作用机理
作用机理
- 抑制细菌DNA合成依赖的RNA聚合酶（DDRP）–对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性–对G+和G-的有较强的抑制作用
- DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断
第47页：对G+作用少的解释
对G+作用少的解释
- 对G+的穿透性很差
- Rifampin对G+的感染治疗作用较少
第48页：
第49页：与酶的结合
与酶的结合
- DDRP酶含有两个锌原子
- 导致对RNA合成的抑制–萘核π-π键合到的芳香氨基酸的芳核上–C5和C6上氧原子与锌原子螯合–C17和C19上的氧和形成较强的氢键结合
第50页：结构和活性关系的研究
结构和活性关系的研究
- 1．6，5，17和19位应存在自由羟基
- 2．基团在一个平面上–对与结合有十分重要的作用
- 3．C-17和C-19乙酰物无活性
第51页：结构和活性关系的研究（4．大环的双键）
结构和活性关系的研究
- 4．大环的双键被还原后，活性降低
- 5．将大环打开失去抗菌活性
- 6．在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加
- 亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。
第52页：吸收
吸收
- Rifampin在肠道中被迅速吸收
- 食物可干扰吸收–应空腹服用
第53页：体内代谢
体内代谢
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第54页：代谢脱乙酰产物
代谢脱乙酰产物
- 脱乙酰基Rifamycins
- 抗菌活性为Rifampin的1／8~1／
- 在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物
第55页：代谢水解产物
代谢水解产物
第56页：代谢酶的诱导剂
代谢酶的诱导剂
- 酶的诱导剂
- 增强代谢活性，促进水解–最初 周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和T1/2缩短–但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定
第57页：代谢红色
代谢红色
- 代谢物具有色素基团–尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色
第58页：
第59页：小结
小结
第60页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
