第1页：第三节抗肿瘤抗生素
第三节抗肿瘤抗生素
第2页：简介
简介
- 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质
- 现已发现多种抗肿瘤抗生素
- 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板
- 细胞周期非特异性药物
第3页：分类
分类
- 一、多肽类抗生素–放线菌素D–博莱霉素
- 二、蒽醌类抗生素–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）–米托蒽醌
第4页：放线菌素D
放线菌素D
- DactinomycinD
- 更生霉素L-MevalL-ThrL-Pro2L-ThrL-MevalL-ProSarD-ValD-ValSar
第5页：结构特点
结构特点
- 两个多肽酯环–由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成
- 与母核通过羧基与多肽侧链相连–3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸L-MevalL-ThrL-Pro2L-ThrL-MevalL-ProSarD-ValD-ValSar
第6页：来源
来源
- 从放线菌S.Parvullus和 号菌株培养液中提取出
- 属于放线菌素族的一种抗生素
第7页：性状
性状
- 本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性
- 遇光极不稳定
- 在乙醇溶液中显左旋性
第8页：作用机制
作用机制
- DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成
- 结合的方式可能是–通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内
第9页：嵌入DNA中的作用机制A9BC
嵌入DNA中的作用机制A9BC
- A：正常的DNA结构
- B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变
- C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
第10页：博莱霉素
博莱霉素
- Bleomycin
- 争光霉素BleomycinA2R=BleomycinB2R=BleomycinA5R=PeplomycinR=HNSX+-NHNH2NHHNHNHNNH2HNHNSNOHNHNONHHOHHHOHOHHONHNHHNOHOHOOHOHOOOHOHONH2OH2NOH2NHNHNNHNH2ONH2NSRO
第11页：来源
来源
- 为放线菌Streptomycesverticillus和 号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素–用于临床的是混合物–以A-２和B-２为主要成分
- 国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A
第12页：作用机制
作用机制
- Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成
第13页：应用
应用
- 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效
- 与放射治疗合并应用，可提高疗效
第14页：
第15页：二、蒽醌类抗生素
二、蒽醌类抗生素
- 七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素
- 主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）
第16页：盐酸多柔比星
盐酸多柔比星
- DoxorubicinHydrochloride2OOHOOHHH
第17页：来源
来源
- 多柔比星是Streptomycespeucetiumvar.caesius产生的蒽环糖甙抗生素
第18页：结构特点碱性氨基酸性酚羟基脂溶性蒽环配基
结构特点碱性氨基酸性酚羟基脂溶性蒽环配基
第19页：作用机制
作用机制
- 主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用–结构中的蒽醌嵌合到DNA中
- 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环
- 蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向
- 氨基糖位于DNA的小沟处
- D环插到大沟部位–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，–因而引起DNA的裂解
第20页：应用
应用
- 广谱的抗肿瘤药物
- 主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤
第21页：构效关系
构效关系
- A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要
- C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用–C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性–若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失–若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。
第22页：蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系
蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系
第23页：药效基团
药效基团
- Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说–具有孤对电子
- 与生物大分子的有关受体结合
- 抑制某些酶的活性中心
- 改变某些生物膜的通透性
- 共享一个共同的转运体系
第24页：N-O-O三角形
N-O-O三角形
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第25页：
第26页：结构改造
结构改造
- 以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性
- 氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构
- N-O-O三角形
第27页：米托蒽醌
米托蒽醌
- （Mitoxantrone，Novantrone）
第28页：N-O-O活性三角结构
N-O-O活性三角结构
第29页：作用
作用
- Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成
- 抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小
- 用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发
第30页：
第31页：谢谢！
谢谢！
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