30 第一节 内酰胺抗生素1.pptx

第1页：第八章抗生素

第八章抗生素

第2页：抗生素定义

抗生素定义

• 某些微生物的代谢产物或合成的类似物–在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活–对宿主不会产生严重的毒性

第3页：应用

应用

• 1,抑制病原菌的生长–用于治疗细菌感染性疾病
• 2,具有抗肿瘤活性–用于肿瘤的化学治疗
• 3,免疫抑制和刺激植物生长作用–抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面

第4页：来源

来源

• 生物合成（发酵）
• 化学全合成
• 半合成方法

第5页：抗生素和抗菌素

抗生素和抗菌素

• 来源
• 活性
• 应用AntibioticsAntibacterial

第6页：半合成抗生素

半合成抗生素

• 通过结构改造–增加稳定性–降低毒副作用–扩大抗菌谱–减少耐药性–改善生物利用度–提高治疗效力

第7页：分类

分类

• 抗生素的种类繁多，结构比较复杂
• 多种分类方法–产生菌–抗菌谱–化学结构

第8页：化学结构分类的优点

化学结构分类的优点

• 认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性……
• 进行结构修饰寻找新的半合成抗生素
• 扩大临床应用

第9页：主要内容

主要内容

• 介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学–β-内酰胺抗生素–四环素类抗生素–氨基糖甙类抗生素–大环内酯类抗生素等

第10页：相关内容

相关内容

• 在其他章节中介绍–抗肿瘤抗生素–抗真菌抗生素–和抗结核的抗生素
• 不介绍生物合成(发酵）方法

第11页：

第12页：抗生素杀菌作用的主要机制

抗生素杀菌作用的主要机制

第13页：细菌对抗生素的耐药机制

细菌对抗生素的耐药机制

• 1、使抗生素分解或失去活性
• 2、使靶点发生改变
• 3、细胞特性的改变
• 4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞

第14页：

第15页：第一节β-内酰胺抗生素β

第一节β-内酰胺抗生素β

第16页：β-内酰胺环

β-内酰胺环

• 四原子内酰胺环的抗生素Oα16βN

第17页：β-内酰胺环的作用

β-内酰胺环的作用

• 四元环张力较大–使化学性质不稳定
• 易发生开环导致失活–发挥生物活性的必需基团
• β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用
• 抑制细菌的生长OαβN

第18页：β-内酰胺抗生素的分类

β-内酰胺抗生素的分类

• 经典–青霉素（西林）类（Penicillins）–头孢菌素类（Cephalosporins）
• 非经典

第19页：非经典的β-内酰胺抗生素

非经典的β-内酰胺抗生素

• 碳青霉烯（Carbapenem）
• 青霉烯（Penem）
• 氧青霉烷（Oxypenam）
• 单环的β-内酰胺（Monobactam）

第20页：结构特征位羧基β内酰胺环α位酰氨基并合杂

结构特征位羧基β内酰胺环α位酰氨基并合杂

第21页：立体化学

立体化学

• 稠合环不共平面–沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠
• 青霉素类2S、5R、6R
• 头孢类6R、7

第22页：X单晶衍射苄青霉素钾的三维立体结构图象

X单晶衍射苄青霉素钾的三维立体结构图象

第23页：

第24页：一、青霉素类

一、青霉素类

• 二、头孢菌素类
• 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

第25页：青霉素

青霉素

• Benzylpenicillin
• 苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林

第26页：结构和化学名

结构和化学名

• （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸1456

第27页：青霉素的结构特征

青霉素的结构特征

• 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成
• 由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成β-内酰胺环β-LactamRing四氢噻唑环ThiazolidineRing6-氨基青霉烷酸6-AminopenicillanicAcid(6-APA)NSHHONHORCysVal酰胺侧链Acylsidechain

第28页：结构特点

结构特点

• 母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成
• 二个环的张力都比较大

第29页：结构特点（易受亲核或亲电）

结构特点

• 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂–环中羰基和氮的孤对电子不能共轭–来自细菌则产生药效–来自其它情况则导致失效

第30页：发现

发现

• 第一个用于临床的抗生素
• 由青霉菌的培养液中分离而得

第31页：发现青霉素停止研究 开始合作工业研究

发现青霉素停止研究 开始合作工业研究

第32页：

第33页：细心与协作精神的胜利

细心与协作精神的胜利

• 青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。
• A.Fleming

第34页：细心与协作精神的胜利（化学家和经过生）

细心与协作精神的胜利

• 化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。Florey

第35页：生产

生产

• 用发酵的方法进行制备
• 天然的Penicillins至少有五种

第36页：天然存在的青霉素

天然存在的青霉素

• 青霉素G
• 青霉素X
• 青霉素K
• 青霉素V
• 青霉素

第37页：性状

性状

• 有机酸（～2.70）
• 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）–常用钠盐或钾盐
• 水溶液在室温下易分解
• 用粉针，注射前新鲜配制

第38页：稳定性

稳定性

• 1，强酸性
• 2，弱酸性
• 3，碱性或酶
• 4，胺和醇

第39页：强酸性青霉酸青霉醛酸青霉醛+

强酸性青霉酸青霉醛酸青霉醛+

第40页：弱酸性青霉二酸青霉醛青霉胺+O+H+H+

弱酸性青霉二酸青霉醛青霉胺+O+H+H+

第41页：碱性条件或酶青霉醛青霉胺+青霉酸青霉噻唑

碱性条件或酶青霉醛青霉胺+青霉酸青霉噻唑

第42页：胺和醇

胺和醇

• 胺和醇向β-内酰胺环进攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯

第43页：注射给药

注射给药

• 不能经口服给药–胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解–失去活性
• 只能注射给药

第44页：作用机制青霉素作用.swf抑制细菌细胞壁

作用机制青霉素作用.swf抑制细菌细胞壁

第45页：细菌细胞壁

细菌细胞壁

• 包裹在细胞外面的一层刚性结构–决定着微生物细胞的形状–保护
• 不因内部高渗透压而破裂

第46页：细菌细胞壁成分

细菌细胞壁成分

• 主要成分粘肽
• 网状结构的含糖多肽
• 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成GlcNAcGlcNAcMurNAcL-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-AlaGlcNAcD-Alam-DAPD-GluL-AlaMurNAcL-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-AlaD-Alam-DAPD-GluL-AlaMurNAcMurNAcGlcNAcMurNAc=N-乙酰胞壁酸GlcNAc=N-乙酰葡萄糖胺m-DAP=meso-二胺基庚二酸

第47页：细胞壁的生物合成

细胞壁的生物合成

第48页：细胞壁的生物合成转肽酶

细胞壁的生物合成转肽酶

第49页：β-内酰胺类抗生素的作用部位

β-内酰胺类抗生素的作用部位

• 抑制粘肽转肽酶–不能进行转肽反应–阻碍细胞壁的形成
• 导致细菌死亡

第50页：作用机制

作用机制

• 青霉素和粘肽的末端结构类似
• 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合
• 构成不可逆的抑制作用

第51页：选择性

选择性

• 哺乳动物细胞无细胞壁
• 细菌细胞有细胞壁–G+的细胞壁粘肽含量比G-高–Benzylpenicillin对G+的活性比较高

第52页：吸收和排出

吸收和排出

• 注射给药后，能被快速吸收
• 以游离酸的形式经肾脏排出

第53页：延长作用时间的方法

延长作用时间的方法

• 与丙磺舒合用–降低Benzylpenicillin的排泄速度
• 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间–普鲁卡因青霉素
• 羧基酯化–在体内缓慢释放BenzylpenicillinNH2.2 普鲁卡因青霉素ProcaineBenzylpenicillin=Benzylpenicillin苄星西林Bicillin

第54页：临床应用

临床应用

• 用于G+引起的全身或严重的局部感染–如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等

第55页：过敏反应

过敏反应

• 某些病人中易引起过敏反应–严重时会导致死亡
• 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用

第56页：过敏原

过敏原

• 外源性过敏原蛋白多肽类杂质–生物合成时带入（残留量）
• 内源性过敏原高分子聚合物–可能来自于生产，贮存和使用过程口β-内酰胺环开环、聚合

第57页：交叉过敏

交叉过敏

• β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应–抗原决定簇青霉噻唑基–不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基

第58页：青霉素的缺点

青霉素的缺点

• 对酸不稳定–只能注射给药，不能口服
• 抗菌谱比较狭窄–对G+效果比对G-的效果好
• 耐药性
• 有严重的过敏性反应

第59页：半合成青霉素

半合成青霉素

• 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物
• 取得重大进展–口服的耐酸青霉素–广谱青霉素
• G+，G-–耐酶青霉素

第60页：APA半合成青霉素的原料

APA半合成青霉素的原料

第61页：半合成青霉素的合成

半合成青霉素的合成

• 1，酰氯法
• 2，酸酐法
• 3，DCC法

第62页：耐酸青霉素

耐酸青霉素

• 青霉素V非奈西林Phenethillin丙匹西林Propicillin阿度西林AzidocillinCH3R=-CHOC6H5C2H5R=-CHOC6H5N3R=-CHC6H5NSHHOCOOHNHOR

第63页：耐酶青霉素.苯唑西林钠.氯唑西林奈夫西林

耐酶青霉素.苯唑西林钠.氯唑西林奈夫西林

第64页：广谱青霉素哌拉西林阿莫西林美洛西林

广谱青霉素哌拉西林阿莫西林美洛西林

第65页：的构效关系

的构效关系

第66页：

第67页：小结

小结

• 重点药物–青霉素
• 青霉素类的结构特点
• 半合成青霉素
• 青霉素的构效关系

第68页：谢谢！

谢谢！

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。