53 第三节 计算机辅助药物设计简介.pptx

第1页：计算机辅助药物设计简介

计算机辅助药物设计简介

第2页：简介

简介

• 在二十世纪八十年代初期计算机辅助分子造型术
• 该技术与合理药物设计相结合–（RationalDrugDesign）
• 发展成现总称为计算机辅助药物设计的一大类方法
• 新药研究的工具

第3页：合理药物设计

合理药物设计

• 药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合产生–分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合–可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗

第4页：研究内容

研究内容

• 研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用
• 早期用示意图和各种分子模型–直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用

第5页：二氢叶酸还原酶的分子模型（1）小棍模型

二氢叶酸还原酶的分子模型（1）小棍模型

第6页：二氢叶酸还原酶的分子模型（2）CPK模型

二氢叶酸还原酶的分子模型（2）CPK模型

第7页：二氢叶酸还原酶的分子模型

二氢叶酸还原酶的分子模型

第8页：计算机辅助分子造型术的优越性

计算机辅助分子造型术的优越性

• 在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型
• 利用多年来计算化学（ComputerChemistry）的成果
• 在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用–使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置–得到蛋白质分子的三维结构的模型

第9页：计算机辅助分子造型术的优越性（续)

计算机辅助分子造型术的优越性（续)

• 在屏幕上随心所欲地移动分子–围绕假定的轴旋转–翻转并移向某个部位–可使特定的键转动
• 可以计算分子的性质–两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状–分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质
• 研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等

第10页：屏幕上随意处理

屏幕上随意处理

• 利用图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意–剪裁–连接–建造–组合分子
• 使之适应所作用的大分子–如：受体、酶和DNA

第11页：小分子和大分子结合的示意图:N+PenG

小分子和大分子结合的示意图:N+PenG

第12页：CADD的问世

CADD的问世

• 计算机辅助分子造型术一问世就成合理药物设计的最有力的工具–直观–能够定量计算相互作用的影响–极易操作
• 两者结合即成计算机辅助药物设计的方法–从根本上改变了药物设计的工作方法

第13页：内容

内容

• 包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法–分子造形术（MolecularModel）–分子作用力学方法（MolecularMechanics）–分子动力学方法（MolecularDynamics）–静电学方法（Electrostatics）–量子力学方法（QuantumMechanics）

第14页：内容（续）14–计算化学方法

内容（续）14–计算化学方法

第15页：广义的计算机辅助药物设计

广义的计算机辅助药物设计

• 利用计算机搜寻，检索资料，处理信息–受体和酶的X-衍射数据库–蛋白质的立体结构数据库–组合化学（CombinationChemistry）–和高通量筛选（HighThroughputScreen）
• 也都必须使用计算机处理

第16页：研究问题的分类

研究问题的分类

• 根据受体的化学和几何结构是否已知
• 把研究的问题分成两大类–对接问题（DockingProblem）–和确定药效结构问题（IdentifyingthePharmacophoreProblem）

第17页：对接问题

对接问题

• 受体的结构已知
• 目标为设计可置于受体的连接腔里，形成低内能的受体药物复合物的小分子药物–研究对相互结合作用的准确描述–如何从一个巨大的数据库中选出适合受体连接腔的配体分子。

第18页：对接问题示意

对接问题示意

第19页：对接问题的限制

对接问题的限制

• 但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过的受体的数量较少
• 大部分受体的三维结构都不清楚

第20页：确定药效结构问题

确定药效结构问题

• 通过实验发现受体的配体
• 利用配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息
• 得到该类药物的药效结构（Pharmacophore）

第21页：确定药效结构问题的研究方法

确定药效结构问题的研究方法

• 在分子构象的三维结构中，假定某个部分或几个部分是药效结构
• 检查这些分子的不同活性，相应的形状和不同的化学结构，来确定该类分子的药效结构
• 假定药效结构，用作设计更具活性药物的先导
• 验证假定的药效结构并使之更精确

第22页：药效结构示意

药效结构示意

第23页：药效结构示意

药效结构示意

第24页：CADD的作用

CADD的作用

• 可在药物研究的早期，把按照人们所期待的具有特定的生物活性的大量的待选分子数，减至较少的数目
• 能帮助药物化学家作出选择和比较，并提供活性较优的待选分子，供进一步研究
• 对药物的受体结构进行研究，确定药物的药效结构，提供药物设计的先导化合物

第25页：实例虚拟筛选

实例虚拟筛选

• 美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶进行酶抑制剂设计的研究–用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构–再以剑桥结构数据库中分子形状数据库调出分子进行对比，叠合，打分–然后对分数高的进行筛选–溴哌醇

第26页：现状

现状

• 现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设计的研究都是一个基本的工作
• 在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力发展该技术

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第28页：主要学习内容

主要学习内容

• 计算机辅助药物设计–发展–研究内容–方法–分类–示例–展望

第29页：谢谢！

谢谢！

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。

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