第1页：第十章利尿药及合成降血糖药物
第十章利尿药及合成降血糖药物
第2页：说明
说明
- 从磺酰胺类的化合物发展–磺胺类利尿药–磺胺类降血糖药物氢氯噻嗪格列齐特
第3页：第一节口服降血糖药
第一节口服降血糖药
第4页：糖尿病
糖尿病
- DiabetesMellitus
- 胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低
- 导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合征–“三多一少”
- 多尿、多饮、多食，消瘦
第5页：糖尿病分类
糖尿病分类
- 原发性糖尿病–I型糖尿病–胰岛素依赖型糖尿病–Insulindependentdiabetesmellitus）
- II型糖尿病–非胰岛素依赖型糖尿病–约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病–主要的治疗手段----口服降糖药
第6页：糖尿病分类
糖尿病分类
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第7页：的病因和发病机制
的病因和发病机制
- （1）胰岛素分泌不足
- （2）胰岛素释放延迟
- （3）胰岛素外周组织作用损害
- （4）肝糖产生增加
第8页：口服降糖药的作用机制
口服降糖药的作用机制
- 改变营养物质在胃肠道的吸收
- 增加胰岛素分泌量和速度
- 抑制肝糖产生
- 增加胰岛素敏感性
- 增加非胰岛素介导的糖代谢
第9页：口服降糖药的分类
口服降糖药的分类
- 磺酰脲类（Sulfonylureas）
- 非磺酰脲结构口服降糖药
- 双胍类（Biguanides）
- 葡萄糖苷酶抑制剂
- 胰岛素增效剂
- 糖尿病并发症的药物
第10页：主要学习药物
主要学习药物
第11页：
第12页：甲苯磺丁脲
甲苯磺丁脲
第13页：结构和化学名
结构和化学名
- 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
- （N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide）
第14页：发现
发现
- 1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血糖反应
- 1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用H2NSNHOOSNNIPTDH2NSOONNHHOCarbutamide
第15页：合成
合成
- 由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备/2
第16页：理化性质
理化性质
第17页：酸性
酸性
- 磺酰脲结构–可溶于氢氧化钠溶液
- 可用酸碱滴定法进行含量测定
第18页：鉴定
鉴定
- 脲在酸性液中受热易水解–析出对甲苯磺酰胺沉淀
- 硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热–产生正丁胺的臭味
第19页：磺酰脲类的降糖作用机制
磺酰脲类的降糖作用机制
- 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除
- 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性–增加胰岛素受体数量–增加胰岛素与其受体的结合
- 减少肝糖产生–增加肌肉细胞内葡萄糖的转运–增加糖原合成酶的活性
第20页：磺酰脲类的降糖作用（特异性地抑制胰）
磺酰脲类的降糖作用机制
- 特异性地抑制胰岛β细胞上的通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流
- 钙通道打开，钙离子内流
- 从而促进胰岛素分泌
第21页：Tolbutamide作用特点
Tolbutamide作用特点
- 降糖作用较弱
- 但安全有效–罕有急性毒性作用
- 用于治疗轻中度II型糖尿病–尤其是老年糖尿病人
- 注射剂用于诊断胰岛素瘤
第22页：吸收
吸收
- 口服后迅速由胃肠道吸收–30分钟即可在血内检出–2~3小时达血浆浓度峰值
- 短效磺酰脲类降糖药–持效6~12小时–半衰期约6小时
第23页：代谢
代谢
- 与血浆蛋白结合
- 在肝脏氧化而失活
- 主要由肾脏排出–肝、肾功能不良者忌用
第24页：同类药物第一代氯磺丙脲妥拉磺脲醋磺己脲
同类药物第一代氯磺丙脲妥拉磺脲醋磺己脲
第25页：结构与代谢特点
结构与代谢特点
- 具苯磺酰脲的基本结构
- 苯环及脲基末端带有不同取代基–导致药物的作用强度及持续时间存在差别
- 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化
第26页：结构与代谢特点（Chlorpr）
结构与代谢特点
- Chlorpropamide的对位氯不易代谢失活–半衰期较长
- Acetohexamide对位羰基在肝脏被还原成仲醇–使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长
- Tolazamide二步氧化成羧酸失活–代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长
第27页：第二代磺酰脲类口服降糖药
第二代磺酰脲类口服降糖药
- 70s降糖作用更好、副作用更少
- 因而用量较小格列齐特格列波脲格列本脲
第28页：第二代的结构和代谢特点
第二代的结构和代谢特点
- 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链
- 脲基末端都带有脂环或含氮脂环
- 脂环氧化失活
第29页：Glibenclamide代谢特点
Glibenclamide代谢特点
- 代谢产物–反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲–代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄。
- 代谢产物仍有生物活性–肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用
第30页：新一代磺酰脲类口服降糖药
新一代磺酰脲类口服降糖药
- （又称为第三代）
- 格列美脲（Glimepiride）–特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人
- 降糖效果与Glibenclamide相似–但用量较小–更安全
第31页：
第32页：盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍
- MetforminHydrochlorideHClH2NHNNNHNH
第33页：结构和化学名
结构和化学名
- 1，1-二甲基双胍盐酸盐
- （N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）
第34页：结构特点
结构特点
第35页：发现
发现
- 在1918年，发现胍可降低动物体内血糖水平–毒性较大不能作药用
- 20年代，胍衍生物SynthalinA和B–因毒性稍弱曾用于糖尿病治疗–无优于胰岛素之处–长期使用引起肝肾损害–在30年代初停用SynthalinAn=10SynthalinBn=12H2NN(CH2)nNNH2HHNHNH
第36页：发现（50s发现）
发现
- 50s发现苯乙双胍的降糖作用
- 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）–Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用–广泛使用Metformin
- 肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药HHNNNH2NHNHHHNNNH2NHNHPhenformin
第37页：合成
合成
第38页：杂质双氰胺检查
杂质双氰胺检查
- 采用薄层色谱法
- 用10%亚硝基铁氰化钠溶液铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液显色
第39页：理化性质
理化性质
第40页：酸碱性
酸碱性
- 高于一般脂肪胺的强碱性–pKa值为12.
- 盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68–呈近中性
第41页：鉴别
鉴别
- 显氯化物的鉴别反应
- 加10%亚硝基铁氰化钠溶液铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液–3分钟内溶液呈红色
第42页：双胍类的降糖机制
双胍类的降糖机制
- 不是促进胰岛素的分泌–与磺酰脲类不同
- 增加葡萄糖的无氧酵解和利用–增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢–减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖–能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖–能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用
第43页：吸收与代谢
吸收与代谢
- 吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时）
- 很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合
- 几乎全部以原形由尿排出–因此肾功能损害者禁用–老年人慎用
第44页：作用特点
作用特点
- Metformin的降糖作用弱于Phenformin
- 副作用小，使用安全–罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖–约20%的人有轻度胃肠反应
第45页：
第46页：主要学习内容
主要学习内容
- 重点药物–甲苯磺丁脲，二甲双胍
- 口服降糖药的分类
- 各类药物的结构特点
- 各类药物的作用机制
第47页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
