第1页：第五章消化系统药物
第五章消化系统药物
第2页：人体消化系统
人体消化系统
第3页：消化系统药物分类
消化系统药物分类
- 抗溃疡药
- 助消化药
- 止吐药
- 催吐药
- 胃肠解痉药
- 泻药
- 止泻药
- 肝病辅助治疗药
- 胆病辅助治疗药
第4页：教材内容
教材内容
- 第一节–一、H2抗溃疡药受体拮抗剂–二、质子泵抑制剂
- 第二节
- 第三节
- 第四节止吐药促动力药肝胆疾病辅助治疗药物–一、肝病辅助治疗药–二、胆病辅助治疗药
第5页：第一节抗溃疡药
第一节抗溃疡药
第6页：胃的解剖图
胃的解剖图
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第7页：各期胃溃疡的形态特征
各期胃溃疡的形态特征
第8页：特殊类型的胃溃疡
特殊类型的胃溃疡
第9页：临床对抗溃疡药物的要求
临床对抗溃疡药物的要求
- 1、缓解症状–（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
- 2、治愈率高（现已达90%）
- 3、防止复发和并发症
- 4、免除药物的副反应
- 5、价廉易得
第10页：胃溃疡的成因图防御因子粘膜
胃溃疡的成因图防御因子粘膜
第11页：胃溃疡的成因图
胃溃疡的成因图
第12页：抗溃疡药物的分类
抗溃疡药物的分类
- 抑–抗–抑–抗
- 加–粘制攻击因子的药物酸药制胃酸分泌药微生物药物强保护因子的药物膜保护药
第13页：各类抗胃溃疡药物
各类抗胃溃疡药物
第14页：各类抗胃溃疡药物（二．抑制胃酸分）
各类抗胃溃疡药物
- 二．抑制胃酸分泌药–抗胆碱能药物–H2受体拮抗剂–抗胃泌素药–质子泵抑制剂
第15页：胃酸分泌示意HClCl
胃酸分泌示意HClCl
第16页：各类抗胃溃疡药物
各类抗胃溃疡药物
第17页：各类抗胃溃疡药物（四．抗微生物药）
各类抗胃溃疡药物
- 四．抗微生物药物–长期以来，医学界认为
- 胃内几乎是无菌的–1982年发现幽门寄生的螺杆菌–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因
- 根除该菌可治疗消化性溃疡
第18页：电镜下杆状幽门螺杆菌
电镜下杆状幽门螺杆菌
第19页：电镜下球型幽门螺杆菌
电镜下球型幽门螺杆菌
第20页：扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌
扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌
第21页：幽门螺杆菌感染导致的疾病
幽门螺杆菌感染导致的疾病
第22页：四环素抑制幽门螺杆菌
四环素抑制幽门螺杆菌
第23页：抗微生物药物
抗微生物药物
第24页：
第25页：一、H2受体拮抗剂
一、H2受体拮抗剂
第26页：主要学习内容
主要学习内容
第27页：西咪替丁
西咪替丁
第28页：结构和命名
结构和命名
- N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍
- N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine28HN
第29页：发现
发现
- 组胺的作用–在 世纪40年代，发现–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
第30页：抗组胺药物
抗组胺药物
- 有效地减弱组胺的许多反应–抗过敏疾病–(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
- 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用苯海拉明
第31页：H1和H2受体
H1和H2受体
- 人们猜想：–存在组胺受体的两个亚型
- H2受体–可能在胃壁细胞存在–与胃酸分泌有关
第32页：开始研究H2受体拮抗剂
开始研究H2受体拮抗剂
- 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作
- 要得到抑制胃酸分泌的药物–抗胃溃疡
第33页：组胺的结构改造
组胺的结构改造
- 从组胺的结构改造出发–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分
第34页：激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想
激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想
第35页：发现微弱作用的拮抗剂
发现微弱作用的拮抗剂
- 四年研究 多个组胺衍生物
- 发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用
- 证实了设想
第36页：第一个H2受体拮抗剂
第一个H2受体拮抗剂
- 侧链增长为四碳原子
- 链端换为碱性较弱的甲基硫脲–拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好–口服无效
第37页：动态构效分析方法
动态构效分析方法
第38页：咪丁硫脲的构效分析
咪丁硫脲的构效分析
- 组胺–[1，4]互变异构体（近80%）–阳离子只占少部分（约3%）
- 咪丁硫脲–阳离子(分子数为40%)–[1，4]互变异构体最少
- 两者占优势的质点各不相同
第39页：研究方向
研究方向
- 假设：–如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
- 明确研究方向–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
第40页：得到甲硫咪脲
得到甲硫咪脲
- 侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链
- 环的5位接上的甲基–使环上电子云密度增加
第41页：甲硫咪脲证实了设想
甲硫咪脲证实了设想
- 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势–体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍
- 活性和安全性都达到临床试验的要求
第42页：甲硫咪脲被枪毙
甲硫咪脲被枪毙
- 在初步的临床研究中，观察到–肾损伤和粒细胞缺乏症
- 试验被迫终止
第43页：研究功亏一篑
研究功亏一篑
- “我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”
第44页：QSAR研究链端脒基的取代基
QSAR研究链端脒基的取代基
第45页：得到西咪替丁
得到西咪替丁
- 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基
- 在胍的亚氨基氮上引入氰基–减少碱性
- 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求
第46页：西咪替丁上市
西咪替丁上市
第47页：西咪替丁的发现历程
西咪替丁的发现历程
- 西咪替丁CimetidineI期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide
第48页：项目负责人的感受48“最好的研究都是那些
项目负责人的感受48“最好的研究都是那些
第49页：与原有的治疗方法比较
与原有的治疗方法比较
- 传统的胃溃疡治疗方法–抗酸剂和手术
- 这两种方法都不使人满意
第50页：抗酸剂的副作用
抗酸剂的副作用
- 碳酸氢钠–增加钠、碱负担，胃胀，嗳气
- 碳酸钙–便泌、高钙血症、乳碱中和症
- 氧化镁–腹泻
- 氢氧化铝–便泌、防碍磷的吸收
第51页：抗酸剂的实际作用
抗酸剂的实际作用
- 计算表明：–每天需60g碳酸氢钠，合 片/0.5g–中和1000ml0.1mol的盐酸到pH5左右
- 普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用–大剂量的抗酸剂的副作用也大
- 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚
第52页：胃溃疡的手术治疗
胃溃疡的手术治疗
第53页：西咪替丁在治疗上的成功
西咪替丁在治疗上的成功
- 改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法
- 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
第54页：西咪替丁在商业上的成功
西咪替丁在商业上的成功
- 上市时 美元 粒
- 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
第55页：年的诺贝尔生理医学奖
年的诺贝尔生理医学奖
第56页：诺贝尔奖摘录
诺贝尔奖摘录
- However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.
第57页：传统的筛选方法
传统的筛选方法
第58页：合理药物设计
合理药物设计
- RationalDrugDesign
- 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构
第59页：药物和靶靶。箭.swf
药物和靶靶。箭.swf
第60页：
第61页：西咪替丁的合成分析
西咪替丁的合成分析
第62页：西咪替丁的合成路线
西咪替丁的合成路线
第63页：理化性质
理化性质
第64页：碱性
碱性
- 在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解–饱和水溶液呈弱碱性反应–用高氯酸的非水滴定来测含量
第65页：水解产物胍氨甲酰胍
水解产物胍氨甲酰胍
第66页：鉴别反应
鉴别反应
第67页：鉴别反应（含硫化合物的鉴）
鉴别反应
第68页：体内代谢
体内代谢
- 口服吸收良好
- 生物利用度为静脉注射量的70%–药物的大部分以原形随尿排出–12小时排除40-50%
第69页：临床作用
临床作用
- 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发
- 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效
- 中断用药后复发率高，需维持治疗
- 可用于增强免疫功能
第70页：副作用
副作用
- 与雌激素受体有亲和作用–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用–停药后可消失
第71页：与其它药物的相互作用
与其它药物的相互作用
- 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
- 延缓某些药物的消除–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等
第72页：
第73页：雷尼替丁
雷尼替丁
第74页：结构和命名
结构和命名
- N’-甲基-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐
第75页：顺反异构体
顺反异构体
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第76页：雷尼替丁的发现
雷尼替丁的发现
- Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究
- 开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物
- 开始时研究四唑衍生物，未能成功
第77页：雷尼替丁的发现（选择呋喃环）
雷尼替丁的发现
- 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性
- 终于得到了成功
第78页：雷尼替丁的发现
雷尼替丁的发现
- 为什么用呋喃环作母体？
- 估计与主研人员的个人经验有关–博士工作为呋喃衍生物的研究侧链与咪丁硫脲相同
第79页：作用
作用
- 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等
- 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高
- 速效和长效
第80页：雷尼替丁的副作用
雷尼替丁的副作用
- 较西咪替丁小–无抗雄性激素的副作用
- 与其它药物的相互作用也较小
第81页：其它H2受体拮抗剂法莫替丁尼扎替丁
其它H2受体拮抗剂法莫替丁尼扎替丁
第82页：H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团
H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团
第83页：罗沙替丁
罗沙替丁
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第84页：
第85页：二、质子泵抑制剂
二、质子泵抑制剂
第86页：胃酸分泌原理示意HClCl
胃酸分泌原理示意HClCl
第87页：质子泵抑制剂的作用特点
质子泵抑制剂的作用特点
- 1、作用面广
- 2、作用最强
- 3、作用专一，选择性高，副作用较小HClH+K+Cl-KCa++cAMPCa++Ach顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第二步第一步第三步奥美拉唑H受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物HisG底边膜：s+Ach：乙酰胆碱His：组胺G：胃泌素s胃质子泵
第88页：奥美拉唑的发现
奥美拉唑的发现
- 早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中N替莫拉唑吡啶硫代乙酰胺Timoprazole2N
第89页：结构和命名
结构和命名
- (R， S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基氧硫基)苯并咪唑
第90页：奥美拉唑的结构特点
奥美拉唑的结构特点
第91页：亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时
亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时
第92页：奥美拉唑的光学活性左旋体有活性
奥美拉唑的光学活性左旋体有活性
第93页：合成/
合成/
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第94页：杂质/
杂质/
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第95页：奥美拉唑的理化性质
奥美拉唑的理化性质
- 弱酸弱碱性
- 水溶液中不稳定
- 对强酸不稳定–应低温避光保存弱酸性弱碱性
第96页：制剂
制剂
第97页：作用机制+(slowly)+()次磺酰胺
作用机制+(slowly)+()次磺酰胺
第98页：作用机制药物与质子泵以共价键结合
作用机制药物与质子泵以共价键结合
第99页：临床作用
临床作用
- 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等–较西咪替丁强5-8倍–对胃及十二指肠溃疡疗效高–速效和长效
- 对卓、艾二氏综合症患者有效
第100页：特点
特点
- 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。
- 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位
第101页：其它质子泵抑制剂
其它质子泵抑制剂
- 吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑
第102页：质子泵抑制剂的缺陷
质子泵抑制剂的缺陷
- 不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制
- 导致高胃泌素血症–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌
- 希望得到可逆的质子泵抑制剂–非共价件键的结合
第103页：类癌的图片
类癌的图片
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第104页：研究中的可逆的质子泵抑制剂&
研究中的可逆的质子泵抑制剂&
第105页：
第106页：主要学习内容
主要学习内容
- 重点药物–西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑
- H2受体拮抗剂
- 质子泵抑制剂
- 合理药物设计
- 抗溃疡药物的类别
第107页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
