38 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂.pptx

第1页：第九章化学治疗药

第九章化学治疗药

第2页：化学治疗

化学治疗

• Thepreventionortreatmentofdiseasebytheuseofchemicalsubstances.
• Thetermissometimesrestrictedtothetreatmentofinfectiousdiseaseswithantibioticsandotherdrugsortothecontrolofcancerwithantimetabolitesandsimilardrugs.

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第5页：Magicbullet
能选择性地杀死病

Magicbullet
能选择性地杀死病

• 能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物

第6页：第三节磺胺类药物及抗菌增效剂

第三节磺胺类药物及抗菌增效剂

第7页：简介

简介

• 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元–使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制
• 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间

第8页：简介（作用机制的阐明）

简介

• 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径
• 对药物化学的发展起到了重要的作用

第9页：从副作用发现新药

从副作用发现新药

• 发现了具有磺胺结构的–利尿药–降血糖药氢氯噻嗪格列齐特

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第11页：磺胺嘧啶

磺胺嘧啶

• Sulfadiazine

第12页：结构和化学名

结构和化学名

• 4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺
• （4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）

第13页：发现百浪多息

发现百浪多息

• 1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil）–可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染–次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例

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第15页：发现基本结构

发现基本结构

• 推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用–1,有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用–2,无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在动物体内显效–3,从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺

第16页：发现磺胺

发现磺胺

• 早在1908年就被合成–仅作为合成偶氮染料的中间体

第17页：发现磺胺的飞速发展

发现磺胺的飞速发展

• 至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物
• 有 余种在临床上使用–磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等–由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高，对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其在临床上占有一席之地

第18页：建立磺胺类药物的作用机制

建立磺胺类药物的作用机制

• 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗
• 干扰了细菌的酶系统对PABA利用

第19页：PABA和叶酸

PABA和叶酸

• FolicAcid为微生物生长中必要物质
• 构成体内叶酸辅酶的基本原料
• PABA是体内合成叶酸的原料

第20页：FAH2合成过程和磺胺类作用

FAH2合成过程和磺胺类作用

第21页：竞争性拮抗

竞争性拮抗

• Bell-Roblin指出：–磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗为相似的缘故–分子大小和电荷分Shoc布kwaveF极lash21Object

第22页：选择性

选择性

• 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢–人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取PABA
• 微生物对磺胺类药物都敏感–微生物靠自身合成PABA–一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续

第23页：代谢拮抗

代谢拮抗

• 与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用
• 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长

第24页：抗代谢物的设计

抗代谢物的设计

• 多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）
• 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中

第25页：理化性质

理化性质

• 1，酸碱性
• 2，鉴别反应

第26页：酸碱性

酸碱性

• Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀
• 稀盐酸、强碱中溶解

第27页：磺胺嘧啶盐

磺胺嘧啶盐

• 磺胺嘧啶银–具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用
• 磺胺嘧啶锌–用于烧伤、烫伤创面的抗感染

第28页：磺胺甲恶唑

磺胺甲恶唑

• （Sulfamethoxazol）
• 1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。–多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称为复方新诺明

第29页：磺胺类药物的构效关系

磺胺类药物的构效关系

第30页：磺胺分类

磺胺分类

• 作用时间
• 作用部位
• 化学结构

第31页：磺胺分类作用时间

磺胺分类作用时间

• 短效磺胺
• 中效磺胺
• 长效磺胺磺胺异恶唑磺胺嘧啶磺胺地托辛磺胺异噁唑Sulfafurazole31磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺地托辛Sulfadimethoxine

第32页：磺胺分类作用部位磺胺甲基异恶唑酞磺胺噻唑

磺胺分类作用部位磺胺甲基异恶唑酞磺胺噻唑

• 全身感染用磺胺
• 肠道磺胺
• 外用磺胺磺胺醋酰钠磺胺异噁唑Sulfafurazole2NONNa磺胺醋酰钠酞磺胺噻唑

第33页：磺胺分类化学结构

磺胺分类化学结构

• N1取代磺胺
• N4取代磺胺
• N1，N4取代磺胺磺胺异噁唑Sulfafurazole酞磺胺噻唑

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第35页：甲氧苄啶

甲氧苄啶

• Trimethoprim
• 甲氧苄氨嘧啶

第36页：结构和化学名

结构和化学名

• 5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺
• 5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine2H2NOOO甲氧苄啶

第37页：发现

发现

• 在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药
• 对G+和G-具有广泛的抑制作用

第38页：作用机制

作用机制

• 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶–使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻–影响辅酶F的形成–从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制

第39页：作用机制TMP作用部位二氢喋啶对氨基苯甲

作用机制TMP作用部位二氢喋啶对氨基苯甲

第40页：增效的机制

增效的机制

• 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断
• 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，–P1**0.1=0.
• 使对细菌的耐药性减少

第41页：增效的机制

增效的机制

第42页：代谢

代谢

• 口服后几乎可完全迅速吸收
• 分布于全身组织和体液–在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度–在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4~1/2–可通过胎盘，和进入乳汁
• T1/2为8~12小时

第43页：代谢（本品10~20）

代谢

• 本品10~20%的药量在肝中代谢
• 大部分以原药由尿中排泄

第44页：应用

应用

• Trimethoprim常与Sulfamethoxazole或Sulfadiazine合用–治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等–对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林–也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治

第45页：选择性

选择性

• Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异–对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍
• 它对人和动物的影响很小
• 毒性也较弱

第46页：同类药物四氧普林美替普林Metiopri

同类药物四氧普林美替普林Metiopri

第47页：

第48页：主要学习内容

主要学习内容

• 1，重点药物–磺胺嘧啶–甲氧苄氨嘧啶
• 2，磺胺的基本结构和分类
• 3，抗代谢学说
• 4，作用机制和增效的原理
• 5,化学治疗药物谢谢！

第49页：谢谢！

谢谢！

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。

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