第1页：第四节肝胆疾病辅助治疗药物
第四节肝胆疾病辅助治疗药物
第2页：一、肝病辅助治疗药
一、肝病辅助治疗药
第3页：肝脏病变
肝脏病变
- 引起–由病原体感染
- 病毒、细菌、原虫等，–或因毒素、化学药物的损害–遗传基因缺陷所致代谢障碍–及自身免疫抗体反应异常
- 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变
第4页：病毒性肝炎
病毒性肝炎
- 发病率高，危害最大
- 治疗肝炎的药物的研究较为落后–至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物–来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生
第5页：‘保肝药物’
‘保肝药物’
- 临床上使用的肝病辅助治疗药物，可用作对症治疗
- 属于维生素或肝脏代谢中所需的物质–尚无确定的药理试验依据–和严格的双盲法对照的临床研究结论
第6页：
第7页：联苯双酯
联苯双酯
第8页：结构和化学名
结构和化学名
- 4，4-dimethoxy-5，6，5′，6′-dimehtylenedioxy-2，2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl4OO8O5OOO
第9页：发现
发现
- 用现代药学方法
- 研究中药五味子
- 得到的治疗肝炎的药物工程院士
第10页：五味子
五味子
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第11页：五味子蜜丸和粉剂
五味子蜜丸和粉剂
- 中医常用的滋补强壮药
- 在 世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的症状
第12页：“五仁醇”
“五仁醇”
- 五味子的水煎剂无效
- 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用–其他部分均无效
- “五仁醇”片剂上市–五味子仁的乙醇提取物制成–用于临床治疗慢性肝炎–确有降谷丙转氨酶的作用
第13页：寻找五味子的有效成分
寻找五味子的有效成分
- 从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分
- 均为木脂素类似物甲素乙素丙素醇甲
第14页：五味子的有效成分
五味子的有效成分
- 除五味子甲素外
- 这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低
- 成分中五味子乙素含量最高
第15页：有效成分先导化合物
有效成分先导化合物
- 7例慢性肝炎的试验，疗效较好
- 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物
第16页：五味子丙素
五味子丙素
- 为新分离出的单体–有较好的降谷丙转氨酶作用–含量仅占0.08%
第17页：全合成五味子丙素
全合成五味子丙素
- 目标：–确证其化学结构–进行药理研究
- 结论–确证了五味子丙素的化学结构为五味子丙素体–不是最初认定的结构–后命名为五味子丙素γ体的结构
第18页：五味子乙素
五味子乙素
第19页：初步的药理研究
初步的药理研究
- 由于五味子丙素的全合成难度较大–10步）–无法提供样品作药理研究
- 把31个中间体和类似物–进行了初步的药理研究
第20页：次甲二氧基与降酶作用有关
次甲二氧基与降酶作用有关
- 16个化合物表现出肯定的降酶活性–苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个
第21页：进一步的研究
进一步的研究
- 选择Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究–五味子丙素γ体的中间体–放弃了二苯乙烯
第22页：得到新药
得到新药
- Bifendate，发展为一保肝药物–化学结构较为简单，合成容易，利于生产，–几无毒性–尽管生物活性不是最高
- 于八十年代初在我国上市，供临床使用
第23页：研究开发历程
研究开发历程
- 载入中国药典开始研究五味子临床试用合成Bifendate并发现该化合物的保肝作用研制滴丸成功上市
第24页：合成路线
合成路线
第25页：理化性质
理化性质
- 有二种晶型–低熔点为方片状晶体–高熔点为棱柱状晶体–测定时可见部分转晶现象
- 在测定时需预热到130℃再放入熔点管，~183℃（两种晶型的药理作用相同）
第26页：鉴别
鉴别
- 异羟肟酸铁盐试验显暗紫色
- 亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛–后者能与变色酸成紫红色
第27页：鉴别（联苯的特征紫外）
鉴别
- 联苯的特征紫外吸收带–278±1nm–用于定性和定量分析定量分析：以乙醇为对照，按分子式的吸收系数（%）363计算
第28页：剂型
剂型
- 片剂口服不易吸收–生物利用度约为20%
- 作成固体分散的滴剂–生物利用度提高–滴剂的剂量为片剂的三分之一时，临床疗效无显著差异
第29页：Bifendate的代谢途经去甲联苯双酯
Bifendate的代谢途经去甲联苯双酯
第30页：作用特点
作用特点
- 适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者–使血清丙氨酸氨基酶升高–有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用–疗效明显–无明显的副反应
第31页：缺点
缺点
- 远期疗效不巩固–停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升–但继续服药仍有效
第32页：同类药物
同类药物
- 双环醇我国人工合成抗肝炎新药“双环醇”,一种结构新颖的国家级Ⅰ类抗肝炎新药双环醇。经北京、上海多家医院对 多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。
第33页：
第34页：其它“保肝”药物
其它“保肝”药物
第35页：小结
小结
第36页：谢谢！
谢谢！
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