第1页：第六节抗寄生虫药
第六节抗寄生虫药
第2页：简介
简介
- 在旧中国寄生虫病是常见病
- 由于经济发展，人民生活水平提高，我国寄生虫病发病率已经明显下降–药物的市场份额占比例愈来愈小1998年14个大城市，19个中、小城市居民患寄生虫并死亡率为0.31,位次17位；农村居民分别为1.17和16位。
第3页：主要学习内容
主要学习内容
- 一、驱肠虫药–阿苯达唑
- 二、抗血吸虫病药–吡喹酮
- 三、抗疟药–奎宁氯喹青蒿素*
第4页：
第5页：一、驱肠虫药
一、驱肠虫药
- 作用于肠寄生虫，–蛔虫–钩虫–蛲虫–及涤虫等
- 将其杀死或驱出体外的药物
第6页：理想的驱肠虫药
理想的驱肠虫药
- 对肠寄生虫高度的选择性–人体吸收极少–毒性低–对胃肠道粘膜的刺激性小
第7页：阿苯达唑
阿苯达唑
- Albendazole
- 丙硫达唑
- 丙硫咪唑
- 抗蠕敏
- 扑尔虫
- 肠虫清
第8页：结构和命名
结构和命名
- [（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯
- [（5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester3851H
第9页：结构特点苯并咪唑丙巯基 胍基
结构特点苯并咪唑丙巯基 胍基
第10页：发现四咪唑衍生物
发现四咪唑衍生物
- 左旋咪唑是一种广谱的驱肠虫药–选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶
- 使延胡素酸不能还原为琥珀酸
- 影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生–虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外
第11页：发现苯并咪唑
发现苯并咪唑
- 保留四咪唑分子中的咪唑环
- 将氢化噻唑环打开奥苯达唑甲苯达唑
第12页：的合成,AcOH，,4，,Et
的合成,AcOH，,4，,Et
第13页：毒副作用
毒副作用
第14页：
第15页：二、抗血吸虫病药
二、抗血吸虫病药
- 是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病
- 血吸虫分类–曼氏血吸虫–埃及血吸虫–日本血吸虫
- 我国流行的由日本血吸虫引起
第16页：血吸虫病治疗药
血吸虫病治疗药
- 锑剂
- 非锑剂两类 锑剂的毒性较大，现已较少使用酒石酸锑钾，葡萄糖酸锑钠，二巯基丁二酸锑钠及没食子酸锑钠
第17页：吡喹酮
吡喹酮
第18页：结构和命名
结构和命名
- 2-（环己甲酰基）-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮
- 2-（Cydohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one b b118N2a
第19页：光学活性
光学活性
第20页：作用
作用
- 广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用–低浓度时（5μg/ml），可刺激血吸虫使其活性加强–较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩
- 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低
第21页：作用机制
作用机制
- 对虫的糖代谢有明显的抑制作用–影响虫对葡萄糖的摄入–促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失*
第22页：
第23页：三、抗疟药
三、抗疟药
- 古老的疾病–特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国
- 严重危害人民健康的疾病
- 很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾
第24页：传染源
传染源
第25页：奎宁
奎宁
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第26页：结构和命名
结构和命名
- 6-甲氧基--（5-乙烯基-2-奎宁环基）-4-羟甲基喹啉甲醇
- 6-Methoxy--（5-vinyl-2-quiniclidinyl）-4-quinolinemethanol626
第27页：发现
发现
第28页：奎宁Quinine(3R,4S,8S,9
奎宁Quinine(3R,4S,8S,9
第29页：全合成1945年Woodward和Doe
全合成1945年Woodward和Doe
第30页：Quinine的结构特点
Quinine的结构特点
- 两部分组成–喹啉及通过醇与哌啶双环相连
- 四个手性碳–C-3、C-4、C-8
第31页：立体化学
立体化学
- 光学活性的差别导致药效不同
- Quinidine对Chloroquine敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比Quinine大2~3倍，–在体内也有相同的结果
- Quinidine比Quinine有更大的心脏副作用和降血压作用
第32页：Quinine的前药
Quinine的前药
- 喹宁碳酸乙酯–优喹宁（Euquinine）–无味喹宁
- 苦味消失，但仍保留其抗疟作用–口服后在消化道内水解出Quinine–适于儿童
第33页：代谢
代谢
- 口服后迅速并完全被吸收
- 广泛分布于全身–可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁
- 主要代谢途径为羟基化–羟化在喹啉环的2位–其次在喹核碱的6位
第34页：Quinine的代谢途径
Quinine的代谢途径
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第35页：甲氟喹
甲氟喹
- 与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作用–封闭2’-位–避免了生物氧化的发生
第36页：不良反应
不良反应
- 金鸡纳反应–恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋
- 低血糖–能刺激胰腺释放胰岛素
- Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物
第37页：
第38页：磷酸氯喹
磷酸氯喹
- ChloroquinephosphateNCl.2H3PO
第39页：结构和命名
结构和命名
- N4-（7-氯-4-喹啉基）-N1，N1-二乙基-1，4-戊二胺二磷酸盐
- N4-（7-Chloro-4-quinolinyl）-N1，N1-diethyl-1，4-pentanediaminediphosphateNNHCl.2H3PO HN
第40页：发现
发现
- 抗疟药在战争时期是军用物资
- 每次战争中科学工作者为合成抗疟药的研制付出了巨大努力–发明异喹啉类合成抗疟药伯氨喹
第41页：作用机理影响DNA复制
作用机理影响DNA复制
- 分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物
- 影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成
第42页：作用机理细胞液的pH值变化
作用机理细胞液的pH值变化
- Chloroquine为弱碱性药物
- 大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH值增大
- 形成对蛋白质分解酶不利的环境
- 使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏
- 可干扰疟原虫的繁殖
第43页：吸收和分布
吸收和分布
- 口服经肠道吸收迅速而完全
- 1~2小时达血药浓度峰值
- Chloroquine在有疟原虫的红细胞内高度浓集–有利迅速杀灭红细胞内裂殖体C有疟原虫的红细胞内>>C红细胞内>>C血浆25倍10~20倍
第44页：代谢物
代谢物
- 去乙基氯喹–对于敏感的恶性疟，与Chloroquine等效–对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少
第45页：
第46页：青蒿素
青蒿素
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第47页：结构和命名
结构和命名
- [3R-（3，5a，6，8a，9，12，12aR*）]八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃[4，3-j]-1，2-苯并二氧卓-10（3H）-酮
第48页：发现青蒿素
发现青蒿素
第49页：发现青蒿素（口服活性低）
发现青蒿素
- 口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点
- 扩大应用受到影响
第50页：发现青蒿素衍生物
发现青蒿素衍生物
- 合成或半合成大量的衍生物
- C-10羰基还原得到二氢青蒿素–为Artemisinin在体内还原代谢物–抗鼠疟比Artemisinin强一倍
第51页：结构与活性关系研究
结构与活性关系研究
- 内过氧化物对活性存在是必需的–脱氧青蒿素，完全失去抗疟活性
- 活性的存在归于–内过氧化物缩酮乙缩醛内酯的结构
第52页：构效关系
构效关系
- 10位羰基被还原为Dihydroartemisinin，活性大于Artemisinin
- Dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性
- 引入亲水性基团和使其极性增大，则导致抗疟活性减少
- 亲酯性是非常重要的
第53页：作用机理
作用机理
- 服用Artemisinin对感染寄生虫红细胞产生的形态变化并涉及食物液泡膜的破裂
- 泡膜的破裂引起消化酶的释放–酶对细胞有损害作用
- Artemisinin有跨过生物膜的高渗透性，–能抑制疟原虫色素的形成和血红蛋白代谢分解作用
第54页：自由基的调节
自由基的调节
- Artemisinin的抗疟作用受自由基的调节
- 血红蛋白消化的结果使在寄生虫中的血红素积累–血红素中铁离子与Artemisinin反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基–过氧化物是必须存在的结构
第55页：代谢脱氧二氢蒿素二氢蒿素，10
代谢脱氧二氢蒿素二氢蒿素，10
第56页：蒿甲醚代谢
蒿甲醚代谢
第57页：
第58页：主要学习内容
主要学习内容
- 重点药物–阿苯达唑–氯喹
- 驱肠虫药
- 抗血吸虫病药
- 抗疟药
- 青蒿素
第59页：谢谢！
谢谢！
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