第1页：第三节促动力药
第三节促动力药
第2页：简介
简介
- 促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物
- 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病–如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等–大都是常见病
第3页：主要药物
主要药物
- Metoclopramine（多巴胺D2受体拮抗剂）
- 多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）
- Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）
- 以及抗生素类的红霉素等
第4页：学习内容
学习内容
- 西沙必利（Cisapride
- Metoclopramine
- Domperidone
- 后两个药也作为止吐药使用
第5页：
第6页：西沙必利
西沙必利
- Cisapride
- 普瑞博思
- PreputsidNClH2NONHOOFO
第7页：结构与化学名
结构与化学名
- （±）顺式-4-氨基-5-氯-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺
第8页：结构特点
结构特点
- 苯甲酰胺的衍生物
- 顺式异构体–分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧–4个异构体中的两个（两个反式）
第9页：光学活性
光学活性
- 哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性
- 有四个光学异构体
- 药用其顺式的两个外消旋体
第10页：发现
发现
- Cisapride是从早期的止吐药甲氧普胺（Metoclopramine）发展起来的
- Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂
- 具有中枢锥体外系的副作用
第11页：结构改造
结构改造
- 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。
第12页：大量合成
大量合成
- 得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后
- 利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物
第13页：初步的药理实验
初步的药理实验
- 随后进行了初步的药理实验–经多巴胺D2受体，S2受体，1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后
- 其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体
第14页：构效关系研究
构效关系研究
- 可望得到无锥体外系副作用的该类药物
- 初步的构效关系研究
- 从中选择了Cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发
第15页：Cisapride最终得到了“优秀的”
Cisapride最终得到了“优秀的”
- 最终得到了“优秀的”促动力药CisaprideClH2NONClH2NONHOOFO
第16页：合成
合成
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第17页：鉴别
鉴别
- 含氟原子–可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别
- 试液：黄色；空白：红色
第18页：代谢
代谢
- 在胃肠道被迅速吸收
- 在肝脏里发生首过效应
- 代谢产物：–去烃基和氧化去烃基西沙必利 羟基西沙必利
第19页：消除
消除
- 百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出
- t1/2=7-10hrsClH2NONOOFHOCl2HNONHO去烃基西沙必利 羟基西沙必利
第20页：作用机制
作用机制
- Cisapride不激活乙酰胆碱受体–不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）
- 不通过作用于目前人们熟知的受体作用–多巴胺D2受体–-、-肾上腺素能受体–5-HT2受体–组胺H1和H2受体–阿片μ受体等
第21页：作用机制（在相当长的时间）
作用机制
- 在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理
- 新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用
第22页：作用特点
作用特点
- Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。
- 但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。
第23页：临床应用
临床应用
- Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效
- 广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病
第24页：警告
警告
- 在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例……
第25页：同类药物
同类药物
- 在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征
- 均为多巴胺受体拮抗剂
- 大都作为止吐药使用西尼必利CinitaprideNO2NH2NONHO氯波必利Clebopride25溴必利Bromopride
第26页：辉煌的记录
辉煌的记录
- 作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。–到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典
- 在世界上主要的国家都已上市–在1997年，该品在世界最畅销的 名处方药中，排名25位
- 销售额为10.4亿美元
第27页：不良反应监测
不良反应监测
- 在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔
- 可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常–至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应 例，其中 例死亡
第28页：取销该药品的上市许可
取销该药品的上市许可
- 2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可–待进一步全面评价后，再重新审查
- 我国也把该品限制在医院使用
第29页：启示
启示
- 本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的
第30页：新的“必利”促动力药
新的“必利”促动力药
- Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P
- Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征依托必利莫沙必利
第31页：
第32页：甲氧普胺
甲氧普胺
- Metoclopramide
- 胃复安，灭吐灵
- 苯甲酰胺的衍生物
第33页：结构与化学名
结构与化学名
- N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺
第34页：结构特点
结构特点
- 结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似–苯甲酰胺的类似物
- 但无局部麻醉和抗心率失常的活性
第35页：合成路线
合成路线
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第36页：鉴别
鉴别
- 本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失
- 可发生重氮化反应，用于鉴定–用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量
第37页：临床应用
临床应用
- 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂
- 具有促动力作用和止吐的作用
- 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效–对反流病效果不佳
第38页：可作止吐药
可作止吐药
- 大剂量时用作止吐药–现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布–大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用
第39页：不良反应
不良反应
- 本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）
- 常见嗜睡和倦怠
第40页：
第41页：多潘立酮
多潘立酮
第42页：结构和化学名
结构和化学名
- 5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮
第43页：结构特点
结构特点
第44页：作用特点
作用特点
- 较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂–可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空–增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩–也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力
- 对小肠和结肠平滑肌无明显作用
第45页：与甲氧普胺比较
与甲氧普胺比较
- 本品的极性较大，不能透过血脑屏障
- 较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）
- 止吐活性较Metoclopramine小
第46页：代谢
代谢
- 本品口服吸收迅速，生物利用度约15%
- 代谢主要在肝脏
- 以无活性的代谢产物随胆汁排出
- 半衰期约8小时
第47页：治疗适应症
治疗适应症
- 治疗适应症与Metoclopramine相似
- 用于促进胃动力及止吐
- 对反流病效果亦不佳
第48页：
第49页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
