第1页：药物代谢
药物代谢
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
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第3页：药物代谢的定义
药物代谢的定义
- 药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化药物的生物转化（DrugBiotransformation）–转化在体内酶的作用下进行
第4页：代谢的意义
代谢的意义
- 能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理–包括药物和毒物–失活，并使排出体外在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力–避免机体受到毒物的伤害
第5页：代谢反应的分类
代谢反应的分类
- 官能团化反应–I相反应(PhaseI)结合反应–Ⅱ相反应（PhaseⅡ）
第6页：官能团化反应
官能团化反应
- 进行氧化、还原、水解等化学反应–在酶的催化下使产生极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等代谢产物的极性增大利于结合反应
第7页：结合反应
结合反应
- 与内源性的小分子结合–药物或代谢产物的极性基团–在酶的作用下–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式结合物都有极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外
第8页：药物代谢
药物代谢
- 有较大的甚至决定性的影响–药物的作用、副作用、毒性–给药剂量，给药方式，药物作用的时间–药物的相互作用等
第9页：药物代谢的研究
药物代谢的研究
- 有重大的意义–对现有药物的合理应用–新药研究药物化学学习的一个必要内容
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第11页：第一节官能团化反应
第一节官能团化反应
第12页：肝微粒体混合功能氧化酶
肝微粒体混合功能氧化酶
- 主要存在于肝细胞内质网中–在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布含有三种功能成分–黄素蛋白类的–细胞色素P450还原酶–血红蛋白类的细胞色素P450及脂质各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这三种成份
第13页：细胞色素P450酶（,CYP）重要成分在
细胞色素P450酶（,CYP）重要成分在
第14页：P450基因超家族
P450基因超家族
- 年Nelson等制定统一命名法–根据P450分子的氨基酸序列–反映种族间P450基因超家族的进化关系涉及大多数药物代谢的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族
第15页：种重要的P450酶
种重要的P450酶
- 名称占总P450代谢药物总量4%2%10%2%30%2%50%
第16页：一、氧化反应
一、氧化反应
第17页：氧化反应分类
氧化反应分类
- 按药物的化学结构类型介绍–芳环–烯烃–烃基–脂环和杂环–胺
第18页：（一）芳环的氧化引入羟基
（一）芳环的氧化引入羟基
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第20页：芳环取代基的影响有吸电子取代基
芳环取代基的影响有吸电子取代基
第21页：芳环取代基的影响两个芳环存在，反应
芳环取代基的影响两个芳环存在，反应
第22页：芳环氧化的历程重排：谷胱甘肽M
芳环氧化的历程重排：谷胱甘肽M
第23页：环氧化物与毒性亲电反应性活泼的代谢
环氧化物与毒性亲电反应性活泼的代谢
第24页：（二）烯烃的氧化生成环氧化物中间体中间体
（二）烯烃的氧化生成环氧化物中间体中间体
第25页：（三）烃基的氧化饱和烷烃不被氧化代谢
（三）烃基的氧化饱和烷烃不被氧化代谢
第26页：苄位碳易氧化产物醇醇进一步氧化成醛、酮
苄位碳易氧化产物醇醇进一步氧化成醛、酮
第27页：烯丙位和羰基α位的碳易被氧化–类似苄位碳
烯丙位和羰基α位的碳易被氧化–类似苄位碳
第28页：（四）脂环和杂环的氧化易在环上羟基化–醋
（四）脂环和杂环的氧化易在环上羟基化–醋
第29页：（五）胺的氧化
（五）胺的氧化
- 脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物–体内代谢方式复杂–产物较多主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化物和脱氨基等途径代谢分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应
第30页：胺氧化反应含α-氢的药物
胺氧化反应含α-氢的药物
第31页：仲胺、叔胺的脱羟基反应
仲胺、叔胺的脱羟基反应
第32页：丙咪嗪的代谢
丙咪嗪的代谢
第33页：（六）醚及硫醚的氧化
（六）醚及硫醚的氧化
- 芳醚类O-脱烃反应含α-H的碳上羟基化后，碳氧键断裂得到酚–甲基醚最易被脱去–烷基较长时，α-碳氧化较慢，常发生ω或ω-1氧化
第34页：可待因的代谢O-去甲基化成吗啡
可待因的代谢O-去甲基化成吗啡
第35页：合硫化合物的氧化途径
合硫化合物的氧化途径
第36页：二、还原反应
二、还原反应
第37页：（一）羰基的还原
（一）羰基的还原
- 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇–醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合–易于排泄
第38页：水合氯醛还原代谢
水合氯醛还原代谢
第39页：（二）硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化
（二）硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化
第40页：三、水解反应（）含酯和酰胺结构
三、水解反应（）含酯和酰胺结构
第41页：立体位阻对水解速度的影响阿托品
立体位阻对水解速度的影响阿托品
第42页：酰胺水解反应
酰胺水解反应
第43页：载体前药水解酶在体内广泛分布水解反应
载体前药水解酶在体内广泛分布水解反应
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第45页：第二节结合反应45（）药物或代谢
第二节结合反应45（）药物或代谢
第46页：一、葡萄糖醛酸结合具可离解的羧基
一、葡萄糖醛酸结合具可离解的羧基
第47页：葡萄糖醛酸结合物的过程
葡萄糖醛酸结合物的过程
第48页：含有羟基的药物
含有羟基的药物
第49页：代谢的常见形式
代谢的常见形式
- 成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式–含羟基、羧基的药物较多
- 可通过官能团代谢得到羟基和羧基–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富
第50页：含氨基、硫基的药物
含氨基、硫基的药物
第51页：结合物的排泄
结合物的排泄
- 形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄经胆汁排泄–当结合物的分子量大于300时
第52页：肠肝循环52（）–在胆汗排泄的葡萄糖醛酸
肠肝循环52（）–在胆汗排泄的葡萄糖醛酸
第53页：二、硫酸结合
二、硫酸结合
- 含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经–如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素不如与葡萄糖醛酸结合普遍–机体的硫酸源较少–硫酸酯酶的活性强
- 形成的硫酸结合物易分解
第54页：硫酸结合药物的结构特点
硫酸结合药物的结构特点
第55页：三．乙酰化结合（）芳伯胺药物在代谢
三．乙酰化结合（）芳伯胺药物在代谢
第56页：有效的解毒途径
有效的解毒途径
- 一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物
第57页：N-乙酰化种族差异57N
N-乙酰化种族差异57N
第58页：四、甲基化反应
四、甲基化反应
第59页：甲基化反应特点含N、O
甲基化反应特点含N、O
第60页：五、氨基酸结合含有羧基的药物(代谢
五、氨基酸结合含有羧基的药物(代谢
第61页：溴苯那敏的代谢N-氧化61溴苯那敏
溴苯那敏的代谢N-氧化61溴苯那敏
第62页：六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合半胱氨酸的巯基
六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合半胱氨酸的巯基
第63页：巯基尿酸结合
巯基尿酸结合
- 谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁中排泄也可继续代谢–脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巯基尿酸排出体外
第64页：谷胱甘肽-S-转移酶的特异性–谷胱甘肽
谷胱甘肽-S-转移酶的特异性–谷胱甘肽
- 催化含有卤素和硝基芳香化合物–谷胱甘肽-S-烃基转移酶
- 催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙基内酯等化合物–谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶
- 催化含有环氧化物OH
第65页：大剂量对乙酰氨基酚中毒
大剂量对乙酰氨基酚中毒
- 导致肝中毒–代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径
- 体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽–但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积–亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合
第66页：对乙酰氨基酚的肝中毒肾脏排泄引起肝坏死
对乙酰氨基酚的肝中毒肾脏排泄引起肝坏死
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第68页：第三节药物代谢的影响因素
第三节药物代谢的影响因素
第69页：一、药物代谢的影响因素
一、药物代谢的影响因素
第70页：、种属差异性
、种属差异性
- 同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化–即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同–用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接采用到人体身上
第71页：抗凝血药双香豆乙酯在人体内生成羟基化代谢
抗凝血药双香豆乙酯在人体内生成羟基化代谢
第72页：、个体差异性
、个体差异性
- 人群中药物代谢的个体差异性十分明显–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平
第73页：体内药物浓度监测
体内药物浓度监测
- 一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中反映出乙酰化速率的个体差异较大如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同，必要时需调节用药量使疗效好、毒副作用少
第74页：、年龄的差异
、年龄的差异
- 幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结合代谢能力均低于成年人–幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢–用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应–应适当减少用药量。
第75页：、代谢性药物的相互作用
、代谢性药物的相互作用
- 该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时在代谢环节产生作用的干扰–使疗效增强导致产生毒副作用–疗效减弱甚至治疗失败
第76页：代谢性药物的相互作用的解释
代谢性药物的相互作用的解释
- 官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450（CYP），包括1A2，3A4，2C和2D6亚族结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶药物是该酶的诱导剂或抑制剂如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响
第77页：常见的肝内P450家族及其诱导剂和抑制剂
常见的肝内P450家族及其诱导剂和抑制剂
第78页：二、药物代谢在新药开发中的应用
二、药物代谢在新药开发中的应用
- 2、利用代谢活化改变药物的药代动力学性质
- 3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用
- 4、避免代谢影响药物作用
第79页：、利用药物的活性代谢物得到新药
、利用药物的活性代谢物得到新药
- 奥沙西泮（Oxazepam）–地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过N-去甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮–仍具镇静、催眠、抗焦虑活性奥沙西泮的作用与地西泮相似，但较弱，半裒期短，清除快适用于老年人及肾功能不良者
第80页：、利用代谢活化改变药代动力学性质
、利用代谢活化改变药代动力学性质
第81页：、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用
、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用
第82页：、避免代谢影响药物作用
、避免代谢影响药物作用
第83页：米索前列醇（）把的C-15羟基移到C
米索前列醇（）把的C-15羟基移到C
第84页：代谢在新药研究的重要性
代谢在新药研究的重要性
- 侯选新药绝大部分在研发过程的某一时刻遭到淘沃约有40-50%是因药物代谢动力学的特性不合适而被淘沃利用的知识可以预测某些化合物有无继续研发的价值，通过结构修饰和改造使其药物代谢及动力学知识得到改善
第85页：代谢特性不合适的示例
代谢特性不合适的示例
- 生物利用度太低或不稳定半衰期过短或过长存在活性药物代谢物临床中多药合用时发现相互作用等
第86页：对新药研究的影响
对新药研究的影响
- 导致临床无法建立合理的给药方案以达到可靠的药物防治作用制剂开发困难临床联合用药的复杂性
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第88页：主要学习内容
主要学习内容
- 药物代谢官能团反应*结合反应*药物代谢的影响因素药物代谢在新药研究的作用
第89页：谢谢！
谢谢！
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