21 第二节 止吐药.pptx

第1页：第二节止吐药

第二节止吐药

第2页：呕吐

呕吐

• 人体的本能–将食入胃内的有害物质排除，保护人体
• 频繁、剧烈的呕吐–妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍–发生食管贲门粘膜裂伤等并发症

第3页：呕吐的对症治疗

呕吐的对症治疗

• 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗–妊娠–癌症病人的放射治疗–癌症病人的药物治疗

第4页：呕吐反射环

呕吐反射环

第5页：止吐药分类

止吐药分类

• 以拮抗的受体分–抗组胺受体止吐药–抗乙酰胆碱受体止吐药
• 治疗运动性的恶心，呕吐–抗多巴胺受体止吐药–5-HT3受体拮抗剂

第6页：HT3受体拮抗剂

HT3受体拮抗剂

• 影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道
• 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射

第7页：其它止吐药

其它止吐药

• 组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体–在体内的分布广泛–生理作用较复杂
• 许多这些受体的药物兼有其它用途–氢溴东莨菪碱、氯丙嗪已学习–甲氧普胺、多潘立酮在促动力药中介绍

第8页：主要学习内容

主要学习内容

• 昂丹司琼

第9页：

第10页：昂丹司琼

昂丹司琼

• Ondansetron
• 奥丹西隆
• 枢复宁
• Zofran

第11页：结构和化学名

结构和化学名

• （消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮
• （dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one34N519

第12页：光学活性

光学活性

• 咔唑环上的3位碳具有手性
• （R）体的活性较大
• 使用外消旋体
• 现光学活性的（R）体正在作为新药申报*

第13页：应用

应用

• 对抗呕吐–癌症化学治疗和放射治疗引起的–手术后的
• 现已在世界各国得到广泛应用

第14页：发现

发现

• 在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表
• 九十年代初上市
• 具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂

第15页：HT3受体

HT3受体

• 5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能–神经递质–自身活性物质
• 3个亚型–选择性激动剂和拮抗剂的不同–受体配基亲和力–受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）–细胞内转导机制

第16页：早年的研究

早年的研究

• 七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐
• Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂–镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关
• 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制

第17页：开发拮抗5-HT3受体的止吐药

开发拮抗5-HT3受体的止吐药

• 各制药公司竟相研究开发–以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场

第18页：先导化合物

先导化合物

• 以5-HT，和Metoclopramine为先导–吲哚环结构–苯甲酰胺类

第19页：苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链

苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链

第20页：咔唑酮的母核

咔唑酮的母核

• 吲哚并环己酮
• 选择咔唑酮曼尼希碱为先导–六十年代末发表–抗精神病作用的研究的初步工作–成熟的合成方法咔唑酮的曼尼希碱具有抗精神病作用的曼尼希碱

第21页：在八十年代发现抗癌药物的致呕机制

在八十年代发现抗癌药物的致呕机制

• 咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究–研究有较好的拮抗5-HT3受体作用
• 1987年发表药理研究
• 1988年即进入临床
• 1990年率先在法国、英国上市

第22页：合成

合成

• 2,(HCHO)n

第23页：吸收与代谢

吸收与代谢

• 静注或口服
• 口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。
• 90%以上在肝内代谢–代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物–少量羟基化和去甲基代谢物

第24页：作用特点

作用特点

• 强效5-HT3受体拮抗剂–止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%
• 高选择性
• 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用–无锥体外系的副作用，毒副作用极小

第25页：作用特点（癌症病人因化疗）

作用特点

• 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射–Ondansetron可有效地对抗该过程
• 治疗癌症病人的恶心呕吐症状–辅助癌症病人的药物治疗
• 预防和治疗手术后的恶心和呕吐

第26页：类似药物

类似药物

• 估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关
• 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。去甲可卡因格拉司琼Granisetron26NH托匹西隆Tropisetron

第27页：基本药效结构

基本药效结构

• 与芳环（吲哚）共平面的羰基
• 碱性中心

第28页：验证

验证

• 较强的拮抗5-HT3受体的作用
• 支持模型相对简单的5-HT3受体拮抗剂

第29页：

第30页：谢谢！

谢谢！

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。