第1页：第七章抗肿瘤药
第七章抗肿瘤药
第2页：Cancernewgrowthofti
Cancernewgrowthofti
- newgrowthoftissueresultingfromacontinuousproliferationofabnormalcellsthathavetheabilitytoinvadeanddestroyothertissues.
第3页：癌岩
癌岩
- “癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累……毒根深臧，穿孔透里”
- “乳癌，其疮型嵌凹如岩”。品山
第4页：CancerCancer,whichm
CancerCancer,whichm
- Cancer,whichmayarisefromanytypeofcellandinanybodytissue
- isnotasinglediseasebutalargenumberofdiseases
- classifiedaccordingtothetissueandtypeofcelloforigin.
第5页：肿瘤图片
肿瘤图片
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第6页：
第7页：
第8页：癌
癌
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第9页：恶性肿瘤
恶性肿瘤
- 严重威胁人类健康的常见病和多发病
- 死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病
第10页：
第11页：肿瘤的治疗方法
肿瘤的治疗方法
第12页：chemotherapeuticcure
chemotherapeuticcure
- ispossibleinahighpercentage:uterinecancer;acuteleukemia,especiallyinchildren;Hodgkin'sdiseaseanddiffuselarge-celllymphoma;testicularcarcinoma;ovariancarcinoma;small-cellcarcinomaofthelung;andseveralofthecancersofchildrenareexamples.
第13页：抗肿瘤药简介
抗肿瘤药简介
- 始自四十年代氮芥
- 现化学治疗已经有很大进展．联合化疗和综合化疗的阶段．治愈病人．明显地延长病人的生命
第14页：基础研究推动药物的发展
基础研究推动药物的发展
- 对肿瘤特性的研究进展–分子生物学、细胞生物学的研究
- 为药物提供了新的方向和新的作用靶点
- 细胞增殖动力学的研究–细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据
第15页：抗肿瘤药分类靶点
抗肿瘤药分类靶点
- 作用于DNA–烷化剂–代谢物
- 作用于有丝分裂过程–某些天然活性成分
第16页：抗肿瘤药分类作用原理和来源
抗肿瘤药分类作用原理和来源
- 烷化剂
- 抗代谢物
- 抗肿瘤抗生素
- 抗肿瘤植物药有效成分
- 抗肿瘤金属化合物
第17页：
第18页：第一节生物烷化剂
第一节生物烷化剂
第19页：生物烷化剂的定义
生物烷化剂的定义
- 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物
- 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团–（如DNA、RNA或某些重要的酶类）–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）
- 发生共价结合，使其丧失活性
第20页：毒副反应
毒副反应
- 属于细胞毒类药物–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用
- 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
- 产生严重的副反应–恶心–呕吐–骨髓抑制–脱发等
第21页：烷化剂分类化学结构
烷化剂分类化学结构
- 氮芥类
- 乙撑亚胺类
- 甲磺酸酯及多元醇类
- 亚硝基脲类
- 三嗪
- 肼类
第22页：
第23页：盐酸氮芥
盐酸氮芥
- ChlormethineHydrochloride
- MechlorethamineNClCl.HCl
第24页：结构和化学名
结构和化学名
- N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐
- （N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylaminehydrochloride）NClCl.HCl
第25页：发现化学武器
发现化学武器
第26页：发现芥子气
发现芥子气
- 来源于芥子气–第一次世界大战期间作为毒气
- 烷化剂毒剂–发现芥子气对淋巴癌有治疗作用–由于对人的毒性太大，不可能作为药用ClSClNClCl.HCl
第27页：结构特点
结构特点
- 烷基化部分（双氯乙氨基）
- 载体部分（本品为甲基）RNClCl烷基化部分 载体部分
第28页：载体部分
载体部分
- 脂肪氮芥–载体部分为脂肪烃基
- 改善药代动力学性质–在体内的吸收、分布等RNClCl烷基化部分 载体部分
第29页：脂肪氮芥
脂肪氮芥
- 氮原子碱性较强–游离状态和生理pH时，使氯原子离去生成乙撑亚胺离子–成为亲电性的强烷化剂
- 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用RN+ClRNClClRNClX-Cl-X--Cl-RN+XRNYXY
第30页：脂肪氮芥的烷基化历程
脂肪氮芥的烷基化历程
- 双分子亲核取代反应（SN2）–反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度
- 属强烷化剂–对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广–选择性比较差，毒性比较大
第31页：作用机理
作用机理
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第32页：稳定性
稳定性
- 水溶液中很不稳定–氮芥在pH7以上的水溶液将分解而失活
- 水溶液pH为3～5
- 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0>7H2O
第33页：缺点
缺点
- 只对淋巴瘤有效–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
- 不能口服
- 选择性差–毒性大–（特别是对造血器官）NClCl.HCl
第34页：结构改造
结构改造
- 先导化合物----氮芥
- 降低毒性–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
- 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性NClCl.HCl
第35页：
第36页：环磷酰胺
环磷酰胺
- Cyclophosphamide
- 癌得星（Endoxan，Cytoxan)NClCl.H2O
第37页：结构和化学名
结构和化学名
- N，N-双-（-氯乙基）-N′-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物
- （N，N-bis（-chloroethyl）-N′，O-propylenephosphoricacidesterdiamidehydrate）
第38页：结构特点
结构特点
第39页：发现增加选择性的前药
发现增加选择性的前药
- 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织
- 含磷酰氨基的前体药物–在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用
第40页：发现降低毒性
发现降低毒性
- 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低
- 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力
- 使毒性降低
第41页：合成
合成
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第42页：结晶水
结晶水
第43页：代谢途径+
代谢途径+
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第44页：作用机理图
作用机理图
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第45页：选择性
选择性
- 在正常组织中–进行酶催化反应生成无毒化合物
- 肿瘤组织–缺乏正常组织所具有的酶NClClHnormustardNHClCl4-ketocyclophophamide
第46页：选择性（具较强的烷基化）
选择性
- 具较强的烷基化能力–游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子–负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上–降低磷酰基对氮原子的吸电子作用H2NClClClHClphosphamidemustardnormustard+CH2CHCHOacrolein
第47页：稳定性
稳定性
- 水溶液（2%）在~6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用–加热时更易分解
第48页：抗瘤谱
抗瘤谱
- 用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等
- 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效
- 毒性比其它氮芥小–一些病人观察到有膀胱毒性–可能与代谢产物丙烯醛有关OH
第49页：类似药物
类似药物
第50页：
第51页：顺铂
顺铂
第52页：结构和化学名
结构和化学名
- （Z）-二氨二氯铂
- （cis-Diaminedichloroplatinium（II））
第53页：发现
发现
- B.Rosenberg物理学家1961错误的联想错误的设想错误的实验重要的发现
第54页：发现（1969年首次）
发现
- 1969年首次报道–顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用
- 人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视
第55页：发现
发现
- 铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性–以铂的配合物引起极大重视
- 对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一
第56页：稳定性室温
稳定性室温
- Cisplatin在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存
第57页：稳定性反式体
稳定性反式体
- 加热至170℃时即转化为反式–溶解度降低，颜色发生变化
- 至270℃熔融,分解成金属铂
第58页：稳定性水溶液
稳定性水溶液
- 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物Pt OH2H3N+Pt H3NOH22+58H3NClCisplatinHydrate-1H3NOH2CisplatinHydrate
第59页：稳定性水溶液（水解成低聚物–）
稳定性水溶液
- 水解成低聚物–无抗肿瘤活性且有剧毒
- 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定–可迅速完全转化为Cisplatin–临床上不会导致中毒危险2+Pt ONH3Pt H3NH3N3+ONH3NH3Pt ONH3H3NOH3NNH3Pt NH3CisplatinPolymer-1CisplatinPolymer
第60页：制剂
制剂
- 通过静脉注射给药–供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉–用前配成溶液–pH在3.5-5.5间
第61页：作用机理
作用机理
- 使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂–进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定–进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物
第62页：作用机理（扰乱DNA的正）
作用机理
- 扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活–丧失复制能力
- 反式铂配合物无此作用
第63页：临床作用
临床作用
- 用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等–治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物
- 有协同作用–与甲氨蝶呤、环磷酰胺等
- 无交叉耐药性，并有免疫抑制作用
第64页：不足之处
不足之处
- 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短
- 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性
- 耐药性–长期使用会产生
第65页：研究方向
研究方向
- 寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制
- 用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成一系列铂的配合物
第66页：卡铂
卡铂
- Carboplatin
- 碳铂
- 生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似–但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低–但仍需静脉注射给药
第67页：铂类配合物的构效关系
铂类配合物的构效关系
第68页：
第69页：小结
小结
- 重点药物–环磷酰胺–顺铂
- 烷化剂的类别和作用机制
- 顺铂类药物的构效关系
第70页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
