第1页：三、雄性激素和蛋白同化激素
三、雄性激素和蛋白同化激素
第2页：简介
简介
- 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。
- 蛋白同化激素–化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物
第3页：蛋白同化激素的主要副作用
蛋白同化激素的主要副作用
- 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用–雄性活性的结构专一性很强–对Testosterone的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如 去甲基A环取代A环骈环等修饰–未能得到无雄性活性的药物
第4页：常见的雄性激素及蛋白同化激素
常见的雄性激素及蛋白同化激素
- 注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*为蛋白同化激素。剂量，mgM/AAM化合物名称20~100/周
- 丙酸睾丸素Testosteronepropionate50/天8.50.10.85氯司替勃（醋酸氯睾酮）Clostebol50/天1.61.532.5雄诺龙（氢睾酮）Androstanolone100/月40.52屈他雄酮Drolban10~25/月100.151.5苯丙酸诺龙*NandrolonePhenylpropionate10~20/天
- 甲基睾丸素Methyltestosterone5/天3.70.572.14美雄酮Methandienone5~10/天10.50.394.09羟甲烯龙（康复龙）*Oxymetholone4~6/天1200.2530司坦唑醇*Stanozolol2~16/天150.23乙雌烯醇（去氧乙诺酮）*Ethylestrenol
第5页：氯司替勃Clostebol屈他雄酮Dro
氯司替勃Clostebol屈他雄酮Dro
第6页：丙酸睾酮
丙酸睾酮
- TestosteronePropionateOOO
第7页：结构和化学名
结构和化学名
- 17-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯
- （17-Hydroxyandrost-4-en-3-onpropionate）OOO
第8页：结构特点
结构特点
- 天然雄性激素–1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品
- 母核上取代有4-3-酮及17-羟基
- 丙酸酯化合物
- 具紫外吸收–4-3-酮的不饱和酮的结构部分存在
第9页：合成睾酮[H][O]
合成睾酮[H][O]
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第10页：理化性质
理化性质
- 分子中不存在易变基团
- 性质相对较稳定–遇热、光均不易分解–长期密闭存放亦不易分解
第11页：吸收和制剂
吸收和制剂
- 口服后在胃肠道内几乎不被吸收
- 制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用–进入体内后逐渐水解放出TestosteroneOOO
第12页：生物转化
生物转化
- 二氢睾酮是体内的活性形式
- 4雄烯二酮活性很小–是Testosterone在体内的贮存形式–不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外
- 活性比–二氢睾酮：Testosterone：4雄烯二酮=150：100：10还原酶17-脱氢酶二氢睾酮4-雄烯二酮
第13页：衍生物
衍生物
- 作为雄性激素替补治疗药物
- 结构修饰的目的–为了使用方便和长效
- 戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物–可每周或每月使用一次戊酸酯十一烯酸酯O
第14页：甲基衍生物
甲基衍生物
- 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，口服用药
- 主要的副作用对是肝脏的毒性OH甲睾酮MethyltestosterO
第15页：甲睾酮的合成甲睾酮[O]
甲睾酮的合成甲睾酮[O]
第16页：
第17页：四、孕激素
四、孕激素
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第18页：简介
简介
- 天然来源的孕激素–Progesterone及17-Progesterone
- 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征
- 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，–也用在雌激素替补治疗中，减少副作用
第19页：月经周期和激素变化
月经周期和激素变化
第20页：黄体酮
黄体酮
第21页：结构和化学名
结构和化学名
- 孕甾-4-烯-3，20-酮
- （Pregn-4-ene-3，20-diole）OO
第22页：结构特点
结构特点
- 具有4-3-酮的甾体结构不同之处17-乙酰基Progesterone17-羟基Testosterone
第23页：口服孕激素-17-黄体酮
口服孕激素-17-黄体酮
- 在研究皮质激素生物合成过程中，发现17-黄体酮，但无口服活性
- 经乙酰化后口服活性增加–其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的1/100–从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素乙酸羟孕酮己酸羟孕酮
第24页：口服孕激素己酸羟孕酮
口服孕激素己酸羟孕酮
- 己酸羟孕酮（17-Hydroxyprogues-teroneCaproate），为长效孕激素–油剂注射一次延效1月乙酸羟孕酮己酸羟孕酮
第25页：的代谢途径进入体内后通过还原酶的作用
的代谢途径进入体内后通过还原酶的作用
第26页：黄体酮的结构改造
黄体酮的结构改造
- 孕酮类化合物失活的主要途径–是6位羟基化、16位和17位氧化–或3，20二酮被还原成二醇
- 结构修饰在C6及C16位上进行–用烷基、卤素、双键等进行取代
第27页：衍生物强效口服孕激素
衍生物强效口服孕激素
- 17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物–醋酸甲羟孕酮
- 6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮
- 及6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮ChlormadinoneAcetateCl醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮MedroxyprogesteroneAcetateMegestrolAcetate
第28页：乙酰氧基黄体酮6位取代基对活性的影响相对
乙酰氧基黄体酮6位取代基对活性的影响相对
第29页：
第30页：炔诺酮
炔诺酮
第31页：结构和化学名
结构和化学名
- 17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮
- （17）-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）OHO
第32页：结构特点
结构特点
- 19去甲基雄甾烷–（将 乙炔基作为取代基）
- 或 去甲基孕甾烷–（将17-乙炔基作为母核一部分）
- 雌甾烷–（19位本来就没有甲基）–A环保持4-3-酮特征炔诺酮Norethisterone
第33页：发现炔孕酮
发现炔孕酮
- 17位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性–且口服有效
- Ethisterone的口服活性比Progesterone强15倍
第34页：发现-19-去甲睾酮
发现-19-去甲睾酮
- 炔孕酮仍保留1/10Testosterone的雄性活性–妇女使用中带来副作用
- 除去19位甲基后，得炔诺酮–口服孕激素活性比妊娠素增强了五倍–而雄性活性只及Testosterone的1/20–治疗剂量已很少显示男性化副作用炔诺酮Norethisterone
第35页：临床应用
临床应用
- Norethisterone口服有效–能抑制垂体释放LH和–抑制排卵作用强于Progesterone
- 用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症
- 不用来维持妊娠–因维持妊娠作用太弱
第36页：体内代谢
体内代谢
- 口服生物利用度较好（70%）
- 进入体内后80%与血浆蛋白结合，分布全身
- 在3-还原酶作用下，3位酮基被还原成羟基后，经硫酸酯或葡醛酸酯化后经尿及粪便排出体外
第37页：炔诺酮的衍生物
炔诺酮的衍生物
第38页：醋炔诺酮和庚酸炔诺酮
醋炔诺酮和庚酸炔诺酮
- 引入长链脂肪酸酯
- 使其油溶性增加–制成油剂后注射一针可延效一个月–而Norethisterone本身口服后0.5-4hr内即达血药峰值，必须每日口服醋酸炔诺酮庚酸炔诺酮
第39页：双醋炔诺醇
双醋炔诺醇
- 将Norethisteroneacetate的3位酮基还原成醇再酯化，成为双醋炔诺醇–分子中已无雄性激素的4-3-酮特征基元，雄性活性更低双醋炔诺醇
第40页：醋炔醚
醋炔醚
- Norethisteroneacetate的3位成烯醇醚即醋炔醚（Norethynodrel）
- 环戊烯醇醚进入体内之后很慢地分解出4-3-酮，是长效的口服避孕药的组分醋炔醚Norethindrone
第41页：
第42页：五、甾体避孕药
五、甾体避孕药
第43页：复合避孕药的发现
复合避孕药的发现
- 1956年Pincus
- 利用19-去甲雄甾烷衍生物异炔诺酮作为口服甾体避孕药，临床试验获得成功
- 混合物比用纯的异炔诺酮用于临床时有效
第44页：
第45页：复合避孕药的发现
复合避孕药的发现
- 后来人们就有意识地在孕激素中加入少量雌激素，结果与最初进行的试验一致
- 发明了复合避孕药
- 生殖生理研究证实，配伍是合理的
第46页：甾体避孕药分类药理作用
甾体避孕药分类药理作用
- （1）抗排卵
- （2）改变宫颈粘液的理化性状
- （3）影响孕卵在输卵管中的运行
- （4）抗着床及抗早孕几种类型
第47页：甾体避孕药分类剂型及方式
甾体避孕药分类剂型及方式
- 1，复合避孕药
- 2，单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）
- 3，事后避孕药等
- 前节介绍的多数强效和长效孕激素同时也是避孕药
第48页：左炔诺孕酮
左炔诺孕酮
第49页：结构和化学名
结构和化学名
- D-（-）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮
- 17-Ethynyl-17-hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-onOHO
第50页：作用特点
作用特点
- Levonorgestrel与Norethisterone的作用及用途相同
- 口服后吸收完全，生物利用度极好–（87~99%）
- 孕激素活性几乎是Norethisterone的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍
- 副作用–一定的雄激素及同化激素作用
第51页：结构特点
结构特点
- C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）–余与Norethisterone的化学结构一致
- 具光学活性
第52页：光学活性
光学活性
- 全合成产生
- 药用左旋体
- 右旋异构体无效(+)-Enantiomer(8S,9R,10S,13R,14R,17S)HOO Levonorgestrel(8R,9S,10R,13S,14S,17
第53页：C-18甲基的作用
C-18甲基的作用
- 使孕激素活性
- 其它激素活性
- 且血浆清除率明显比Norethisterone慢
第54页：发现
发现
- C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的–甾体全合成中，合成C-18乙基取代化合物较易
- 进行药理试验时发现，Norgestrel更有开发价值
- 第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物
第55页：全合成路线，,.KCCH2.H+
全合成路线，,.KCCH2.H+
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第56页：
第57页：六、抗孕激素
六、抗孕激素
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第58页：简介
简介
- 1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物
- 促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展
- 甾体药物研究历史上的一个里程碑
第59页：米非司酮
米非司酮
第60页：结构和化学名
结构和化学名
- 11-（4-二甲氨基苯基）17-羟基-17-（-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮
第61页：发现抗雌激素的启示
发现抗雌激素的启示
- 具三苯基乙烯基的结构–双键碳上连接的两个苯环，相当甾体的A环和D环–第三个苯环所处位置，相当于甾体母核中的侧的C-11位
第62页：激素、合成
激素、合成
第63页：发现-11取代的甾体激素
发现-11取代的甾体激素
- 本世纪70年代，由于“11-环氧化法”的引入，使得合成 取代的甾体激素相对地容易
- 合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具有高的亲和力
- 从而促使Roussel-Uclaf制药公司从中寻找抗甾体皮质激素药物
第64页：作用靶点
作用靶点
- 竞争性地作用于PR和GR，而具有抗孕激素和抗皮质激素的作用–与子宫内膜上孕激素受体的亲和力比孕酮高出５倍左右–体内作用部位在靶器官，不影响垂体下丘脑内分泌轴的分泌调节
第65页：甾体激素和拮抗剂作用
甾体激素和拮抗剂作用
第66页：结构特点
结构特点
- 与Norethisterone相比
- 在三个位置上进行了修饰
第67页：各基团的作用
各基团的作用
- C-11二甲氨基苯基导致孕激素转变为抗孕激素
- 丙炔基使其保持口服活性和稳定
- 9,10使整个甾体母核共轭性增加
第68页：全合成法
全合成法
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第69页：药代动力学特点
药代动力学特点
- 独特的药代动力学性质
- 有较长的消除半衰期平均为34hr
- 以及血药峰值与剂量无明显关系
第70页：临床应用
临床应用
- Mifepristone在靶细胞上竞争性抑制孕激素–黄体期和妊娠期的激素
- 妊娠早期使用可诱发流产
- 抗早孕时与前列腺素类药合用–如口服200mg后再口服１mg–对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率
第71页：吸收与代谢
吸收与代谢
- 口服吸收迅速
- 在肝脏中有明显首过效应丙炔醇N-去甲基化物N-双去甲基化物
第72页：的构效关系若为乙酰苯基，活性更高
的构效关系若为乙酰苯基，活性更高
第73页：
第74页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
