第1页：第四节血管紧张素转化酶抑制剂
第四节血管紧张素转化酶抑制剂
- 及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors&AngiotensinⅡReceptorAntagonists
第2页：主要学习内容
主要学习内容
- 一、ACE抑制剂–卡托普利*
- 二、AngⅡ拮抗剂–氯沙坦
第3页：一、血管紧张素转化酶抑制剂
一、血管紧张素转化酶抑制剂
- 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物
- 合理药物设计的范例
第4页：血管紧张素转化酶
血管紧张素转化酶
- 关键酶–体内调节血压的肾素血管紧张素系统血管紧张素IIAng.II血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素IAng.I肾素血管紧张素转化酶(个氨基酸无活性的 肽活性的 肽
第5页：血管紧张素Ⅱ
血管紧张素Ⅱ
- 导致血压上升–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌
- 重吸收Na+和水
- 增加了血容量血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II
第6页：血管紧张素Ⅱ（最强的升压活性）
血管紧张素Ⅱ
- 最强的升压活性物质–升压效力比NA强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用（天精缬酪异组脯苯）
第7页：ACE即缓激肽酶
ACE即缓激肽酶
- 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化缓激肽降解间接引起血压上升血管扩张缓激肽血管紧张素转化酶
第8页：ACE对血压的调节作用
ACE对血压的调节作用
第9页：
第10页：卡托普利
卡托普利
第11页：结构和命名
结构和命名
- 1-[(2S)-2-甲基（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸
- (2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid HSNHOOHO甲巯丙脯酸
第12页：结构特点
结构特点
第13页：发现
发现
- 认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系
- Squibb研究抗高血压的新药
- 可有三个方法：–1，合成天然的活性物质–2，随机筛选–3，根据受体模型，从头设计
第14页：发现替普罗肽
发现替普罗肽
- 1971年从巴西毒蛇的蛇毒–分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide， )–谷色脯精脯谷亮脯脯–可抑制ACE–替普罗肽口服无效
第15页：发现
发现
- 临床试用–有适当的抗真性高血压的疗效
- 合成了近2000个化合物–只有极少数有抑制作用
- 特异性抑制剂，但毒性极大
第16页：羧肽酶抑制剂研究
羧肽酶抑制剂研究
- 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：–活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷
- 合成双电荷酶抑制剂
第17页：假想的结合方式
假想的结合方式
第18页：琥珀酰脯氨酸
琥珀酰脯氨酸
- 启发Ondetti.
- 得琥珀酰脯氨酸–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱
第19页：二肽结构HO
二肽结构HO
- 合成系列衍生物，研究构效关系
- 具有高抑制活性都是–模拟C末端的二肽结构
- D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍
第20页：巯基的作用
巯基的作用
- 推断–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基
- 巯基烷酰基脯氨酸–对ACE的抑制活性又增大1000倍
第21页：发现
发现
- D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）–活性超过替普罗肽
第22页：Captopril的结构剖析
Captopril的结构剖析
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第23页：推荐书籍
推荐书籍
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第24页：Captopril的合成
Captopril的合成
第25页：Captopril与ACE相互作用
Captopril与ACE相互作用
第26页：药物作用
药物作用
- 第一个口服的ACE抑制剂
- 舒张外周血管
- 降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II
第27页：不良反应
不良反应
- 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿
- 与结构中的巯基有关
第28页：Captopril的构效关系
Captopril的构效关系
第29页：苯丁酯脯氨酸
苯丁酯脯氨酸
- 苯酯脯氨酸–巯基换成羧基–增加氨基
- 成单乙酯，称（Enalapril）,为前药
- 引入第二个羧基后，影响口服吸收
第30页：依那普利
依那普利
- 改善吸收，可进入中枢(减少极性)
- 前药–在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合
- 很强的ACE抑制剂
第31页：赖诺普利
赖诺普利
- 用赖氨酸取代L-丙氨酸–无须酯化羧基–活性很强–有很好的口服吸收性–服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合–不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄
第32页：福辛普利
福辛普利
- 含磷酰结构–以磷酰基与ACE酶的Zn++结合
- 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄–如肝功能不佳，在肾代谢–如肾功能损伤，则在肝代谢–无蓄积毒性
第33页：处方药物排行榜
处方药物排行榜
- 全球销售额（亿美元）适应症通用名1998排行24.00高血压依那普利马来酸盐511.22高血压赖诺普利2410.60高血压洛沙坦钾286.36高血压卡托普利615.74高血压贝那普利
第34页：
第35页：二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
- 直接作用于AngⅡ血压上升醛固酮分泌血管收缩血管紧张素IIAng.II
第36页：氯沙坦
氯沙坦
第37页：结构与化学名
结构与化学名
- 2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇4
第38页：发现沙拉新
发现沙拉新
- 开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂
- 1970s初得到沙拉新（8肽）–对受体选择性差–有部分激动作用H3CCOOHNHSarcosin
- 未能用于临床（Sar-精缬酪缬组脯丙）（天精缬酪异组脯苯）[Sar1,Val5,Ala8]-AngiotensinⅡ
第39页：发现
发现
第40页：肽拟似物的研究
肽拟似物的研究
- Apeptidomimeticisacompoundcontainingnon-peptidicstructuralelementsthatiscapableofmimickingorantagonizingthebiologicalaction ofanaturalparentpeptide.
- Apeptidomimeticdoesnolongerhaveclassicalpeptidecharacteristicssuchasenzymaticallyscissillepeptidicbonds.
第41页：发现先导化合物
发现先导化合物
第42页：发现
发现
- 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物
- 在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体–作用很弱–有较好的选择性苄基咪唑-5-乙酸衍生物
第43页：发现结构改造
发现结构改造
- 找到可以口服，高活性的药物LosartanClClO2NOO-Na+
第44页：新药设计
新药设计
第45页：LeaddiscoveryLeaddi
LeaddiscoveryLeaddi
- Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.NNClO2NOO-Na+
第46页：LeadoptimizationLea
LeadoptimizationLea
- Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.NNOHNNClNNH
第47页：作用
作用
- 第一个上市的AngⅡ拮抗剂–疗效与常用的ACE抑制剂相似
- 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用
第48页：作用特点
作用特点
- Losartan对各种组织中的受体有较高的亲和力和选择性–对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用
- 体内t1/ r
- 代谢物也有活性
第49页：Losartan的构效关系
Losartan的构效关系
第50页：同类药物依普沙坦厄贝沙坦替米沙坦
同类药物依普沙坦厄贝沙坦替米沙坦
第51页：评价
评价
- 直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同
第52页：
第53页：主要学习内容
主要学习内容
- 重点药物–卡托普利–氯沙坦
- ACE抑制剂
- AngⅡ拮抗剂
- 药物设计谢谢！
第54页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
